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《柳葉刀-感染病學(xué)》（The Lancet Infectious Diseases）近日發(fā)表一項(xiàng)SARS-CoV-2病毒滅活的中國候選疫苗，新冠滅活疫苗克爾來福（CoronaVac）的早期隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明，該疫苗具備安全性，在18至59歲的健康志愿者中成功誘導(dǎo)了抗體反應(yīng)。點(diǎn)擊文末“閱讀原文”，查閱論文原文。

? 2020年4月16日至5月5日，新冠滅活疫苗克爾來福（CoronaVac）的Ⅰ/Ⅱ期隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)在中國招募了700多名18-59歲的健康志愿者。

? 該疫苗在所有研究劑量下都表現(xiàn)出安全性和良好的耐受性。最常見的副作用是注射部位疼痛。

? 分兩次接種，兩次間隔14天，即使是在最低劑量下（3μg）下，也能在最后一次接種后兩周內(nèi)檢測到強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)。

? 疫苗誘導(dǎo)的抗體水平低于新冠肺炎康復(fù)患者，但研究人員表示，他們?nèi)灶A(yù)期疫苗可以提供抗病毒保護(hù)。

? 本研究的主要目的是評估疫苗的免疫反應(yīng)和安全性，而不是評估其在預(yù)防SARS-CoV-2感染方面的有效性。

《柳葉刀-感染病學(xué)》（The Lancet Infectious Diseases）近日發(fā)表一項(xiàng)SARS-CoV-2病毒滅活的中國候選疫苗，新冠滅活疫苗克爾來福（CoronaVac）的早期隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明，該疫苗具備安全性，在18至59歲的健康志愿者中成功誘導(dǎo)了抗體反應(yīng)。

研究中，志愿者接受兩次疫苗接種，兩次接種間隔14天，可以在第一次免疫接種后的28天內(nèi)誘導(dǎo)抗體反應(yīng)。

該研究還確定了產(chǎn)生最強(qiáng)抗體反應(yīng)的最佳劑量。在考慮副作用和疫苗產(chǎn)能的情況下，最佳劑量為3μg，正在開展的Ⅲ期試驗(yàn)將對此進(jìn)一步研究[1]。

CoronaVac誘導(dǎo)的平均中和抗體滴度介于23.8和65.4之間，低于新冠肺炎康復(fù)患者 （平均滴度為163.7）[2]。然而，根據(jù)其他疫苗的經(jīng)驗(yàn)和關(guān)于獼猴的臨床前研究數(shù)據(jù)，研究人員仍然認(rèn)為冠狀病毒能提供足夠的保護(hù)力來對抗新冠病毒。

該試驗(yàn)的目的不是為了評估療效，CoronaVac產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是否足以預(yù)防新冠病毒感染將在很大程度上取決于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。此外，抗體反應(yīng)的持久性需要在未來的研究中進(jìn)行驗(yàn)證，以確定疫苗保護(hù)力的持續(xù)時(shí)間。其次，本研究的參與者僅限于18至59歲的健康成年人，該疫苗對其他年齡組以及非健康人群的適用性還需進(jìn)一步研究。

該研究的共同作者、江蘇省疾病預(yù)防控制中心的朱鳳才教授說：“我們的研究表明，通過接種兩次，每次間隔14天，CoronaVac能夠在第一次免疫接種后的四周內(nèi)快速誘導(dǎo)抗體反應(yīng)。我們認(rèn)為，這表明該疫苗可以作為大流行期間的應(yīng)急方案使用。同時(shí)，我們的結(jié)果表明，從長期看，當(dāng)新冠肺炎風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，兩次接種間隔一個(gè)月可能比間隔兩周更有利于誘導(dǎo)更強(qiáng)、更持久的免疫反應(yīng)。然而，這兩種疫苗接種方案產(chǎn)生的抗體反應(yīng)能持續(xù)多久還需要進(jìn)一步的研究。”[3]

CoronaVac是已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的48款新冠肺炎候選疫苗之一[4]，是基于最初從中國的一名患者身上分離的SARS-CoV-2病毒株而研發(fā)的疫苗，一種通過化學(xué)方法滅活的全病毒疫苗。

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)在江蘇省遂寧縣展開。所有參與者的年齡都在18到59歲之間，都沒有新冠病毒感染史、沒有去過新冠肺炎高發(fā)地區(qū)，招募時(shí)都沒有發(fā)燒跡象。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，于2020年4月16日至4月25日招募了144名健康的志愿者。參與者被分成兩組，分別按照兩種方案進(jìn)行疫苗接種：1）兩次接種間隔14天（0/14接種方案）；2）兩次接種間隔28天（0/28接種方案）。

每組參與者被隨機(jī)分配接受低劑量疫苗（3μg，24名參與者）、高劑量疫苗（6μg，24名）或安慰劑（24名）。Ⅰ期臨床試驗(yàn)中共有96名參與者接受了兩劑CoronaVac，47名接受了安慰劑（一名參與者退出了安慰劑組）。最后一次免疫接種后的第14天和第28天進(jìn)行抗體水平檢測。

在每次接種后的七天內(nèi)，參與者使用紙質(zhì)日記卡對自身出現(xiàn)的副作用進(jìn)行記錄，如注射部位的疼痛或發(fā)紅、以及發(fā)燒和咳嗽等全身癥狀。研究人員對整個(gè)研究過程直至最后一次接種后的6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了收集。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，低劑量組和高劑量組在兩種接種方案下的不良反應(yīng)總發(fā)生率都很相近：0/14接種方案下，低劑量組（3μg）的不良反應(yīng)發(fā)生率為29%（7/24），高劑量組（6μg）為38%（9/24），安慰劑組為8%（2/24）；0/28接種方案下，低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率為13%（3/24），高劑量組為17%（4/24），安慰劑組為13%（3/23）。這表明，不存在和劑量相關(guān)的安全性問題。

大多數(shù)副作用程度較輕，在48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)，最常見的癥狀是注射部位疼痛。0/14接種方案下，低劑量組的注射部位疼痛發(fā)生率為17%（4/24），高劑量組為21%（5/24），安慰劑組4%（1/24）；0/28接種方案下，低劑量組和高劑量組的注射部位疼痛發(fā)生率皆為13%（3/24），安慰劑組13%（3/23）。

0/14接種方案下的高劑量組（6μg）中，有一名參與者（1/24, 4%）在第一次接種后的48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，這可能與疫苗接種有關(guān)。經(jīng)治療后，該參與者在三天內(nèi)康復(fù)。第二次接種疫苗后沒有出現(xiàn)類似過敏反應(yīng)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)的所有參與者完成第一次接種并觀察7天后，開始Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2020年5月3日至5月5日期間，約600名健康志愿者被納入Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。同樣，將參與者分成兩組，分別按照0/14、0/28方案進(jìn)行疫苗接種；兩種接種方案下的參與者隨機(jī)接受低劑量疫苗（3μg，120名參與者）、高劑量疫苗（6 μg，120名）或安慰劑（60名），共有480名參與者至少接種了一次CoronaVac。5名參與者退出了Ⅱ期臨床試驗(yàn)：兩人自愿退出，兩人因封城限制而退出，一人離開原住址。

在Ⅰ期試驗(yàn)和Ⅱ期試驗(yàn)之間，研究人員改變了疫苗的制造過程，以提高生產(chǎn)能力。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，參與者報(bào)告的副作用沒有顯著差異，但是，在引入新的制造方法后，Ⅱ期試驗(yàn)中誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)更強(qiáng)：0/14接種方案下，低劑量組最后一次接種的14天后平均中和抗體滴度在Ⅰ期試驗(yàn)中為5.6，Ⅱ期試驗(yàn)為27.6。此外，引入新的生產(chǎn)過程后，產(chǎn)生抗SARS-CoV-2抗體的參與者比例增加：0/14接種方案下，低劑量組最后一次接種的14天后產(chǎn)生抗SARS-CoV-2抗體的參與者比例在Ⅰ期試驗(yàn)中為45.8%（11/24），Ⅱ期試驗(yàn)為92.4%（109/118）。

經(jīng)調(diào)查，研究人員發(fā)現(xiàn)，新的制造過程導(dǎo)致組成疫苗的滅活病毒表面有更多完整的刺突蛋白，而刺突蛋白正是免疫系統(tǒng)用來識(shí)別病毒的關(guān)鍵分子。

研究人員發(fā)現(xiàn)0/28的接種方案誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)最強(qiáng)：在0/14接種方案下，低劑量組和高劑量組最后一次接種28天后的平均中和抗體滴度分別為23.8和30.1；0/28接種方案下，分別為44.1和65.4。

然而，CoronaVac誘導(dǎo)的最高抗體水平也低于新冠肺炎康復(fù)患者的抗體水平（平均中和抗體滴度：CoronaVac 65.4；新冠肺炎患者163.7）。

該研究的作者之一、北京科興生物制品有限公司的曾剛博士說：“CoronaVac是處于臨床試驗(yàn)階段的諸多新冠肺炎候選疫苗之一。有許多不同的疫苗技術(shù)正在研究中，每種技術(shù)都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。CoronaVac可能是一個(gè)有吸引力的選擇，因?yàn)樗梢詢?chǔ)存在2~8攝氏度的標(biāo)準(zhǔn)冰箱中，包括流感在內(nèi)的許多現(xiàn)有疫苗都是這樣儲(chǔ)存的。該疫苗還可以在長達(dá)三年的儲(chǔ)存期內(nèi)保持穩(wěn)定性，為疫苗的分銷提供了優(yōu)勢，尤其是對于缺少冷藏條件的地區(qū)。但Ⅲ期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)非常關(guān)鍵，對CoronaVac潛在用途的相關(guān)建議必須基于Ⅲ期試驗(yàn)的結(jié)果?！盵3]

作者指出了該研究存在的局限性。Ⅱ期試驗(yàn)沒有評估T細(xì)胞反應(yīng)，而T細(xì)胞反應(yīng)是病毒感染免疫反應(yīng)的另一重要指征，正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)將對此展開研究。

約翰·霍普金斯大學(xué)的Dr. Naor Bar-Zeev（沒有參與該研究）在一篇相關(guān)的評論中寫道：“和所有Ⅱ期試驗(yàn)一樣，在Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果公布之前，對這些結(jié)果的解釋必須慎重。但即使完成了Ⅲ期試驗(yàn)并獲得許可后，我們?nèi)詰?yīng)保持謹(jǐn)慎?！盓ND

NOTES TO EDITORS

This study was carried out by researchers from the Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Sinovac Biotech, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, National Institute for Food and Drug Control, Suining County Center for Disease Control and Prevention, Chinese Academy of Sciences and Sinovac Life Sciences. It was funded by the Chinese National Key Research and Development Program and Beijing Science and Technology Program.

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[1] Phase 3 trials of CoronaVac are underway in Brazil, Indonesia and Turkey. Studies in Brazil were recently paused for investigation of an adverse event, but have now resumed: https://www.bbc.co.uk/news/world-latin-america-54908537

[2] Mean neutralising antibody titre measures the average of reciprocal of the highest dilution protecting 50% of cells from virus challenge.

[3] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.

[4] WHO draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines (Accessed 16 November 2020).

*中文翻譯僅供參考，所有內(nèi)容以新聞稿英文原文為準(zhǔn)。

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