Nature子刊：小分子雞尾酒療法，有效抵抗多種致命蛇毒

2020-12-22 06:56

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

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撰文 | Andy

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

毒蛇咬傷是一種長期被忽視的熱帶疾?。∟TD），在撒哈拉以南非洲、印度和東南亞、大洋洲和中美洲和南美洲的貧困農(nóng)村社區(qū)，每年因毒蛇咬傷而死亡的人數(shù)相當(dāng)于瘧疾患者的四分之一，造成高死亡率（約13.8萬/年）和高發(fā)病率（約40萬/年），但全球衛(wèi)生組織忽視了這類熱帶疾病，導(dǎo)致在毒蛇咬傷管理、新療法的開發(fā)方面投資很少。

2017年，世界衛(wèi)生組織將毒蛇咬傷重新列為重點(diǎn)疾病，之后，發(fā)表了一份全球規(guī)劃圖，概述了到2030年將因毒蛇咬傷導(dǎo)致的死亡和殘疾減半的目標(biāo)。

近日，英國利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院 Nicholas R. Casewell 團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 雜志在線發(fā)表了題為：A therapeutic combination of two small molecule toxin inhibitors provides broad preclinical efficacy against viper snakebite 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)證明了一些經(jīng)過2期臨床試驗(yàn)的小分子藥物，能夠在體外廣泛中和不同毒蛇毒液。此外，他們利用小鼠活體中毒模型，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用兩種小分子毒素抑制劑，能夠防止多種毒蛇毒素造成的小鼠死亡，表明這種毒素抑制劑聯(lián)用的雞尾酒療法，有望成為治療毒蛇咬傷的廣譜療法。

毒蛇是毒液的主要來源，蛇毒是許多蛋白質(zhì)和多肽的復(fù)雜混合物，但毒液成分的強(qiáng)大種間變異決定了在世界不同地區(qū)使用不同的抗蛇毒血清治療，導(dǎo)致了在臨床和經(jīng)濟(jì)上的毒蛇咬傷管理的挑戰(zhàn)。目前抗蛇毒血清的治療方法，包括多克隆免疫球蛋白。由于產(chǎn)生的免疫球蛋白對生產(chǎn)中使用的毒液中的毒素具有特異性，通?？股叨狙鍖Σ煌N類的蛇毒效果有限。

目前抗蛇毒血清的限制有：(1)劑量效果差；(2)大劑量外源免疫球蛋白所致不良反應(yīng)發(fā)生率高；(3)醫(yī)療機(jī)構(gòu)靜脈注射；(4)依賴?yán)滏溸\(yùn)輸和儲(chǔ)存。

據(jù)估計(jì)，75%的毒蛇咬傷死亡發(fā)生在醫(yī)院以外的地方?？傊@些局限性確立了一個(gè)緊迫和迫切的需求，開發(fā)出有效的、可負(fù)擔(dān)的藥物，院前治療是降低毒蛇咬傷死亡率和發(fā)病率的有效手段。

全身毒蛇毒液的治療需要中和許多種類的血液毒素，這些毒素在醫(yī)學(xué)上具有重要意義的蛇類中存在不同分類，典型的包括Zn2+依賴性的蛇毒金屬蛋白酶、磷脂酶A2和蛇毒絲氨酸蛋白酶。

總的來說，這三個(gè)酶系通常包含了毒蛇毒液蛋白中發(fā)現(xiàn)的60%的毒素，并結(jié)合在一起，主要作用是：(1)局部組織的破壞，往往導(dǎo)致壞死；(2)基底膜和細(xì)胞膜的退化導(dǎo)致溢出；(3)凝血因子的激活和分解導(dǎo)致凝血病的發(fā)生，后兩種效應(yīng)往往最終導(dǎo)致危及生命的系統(tǒng)性出血。