原創(chuàng) 奇點糕 奇點網(wǎng) 收錄于話題#眾病之王癌癥24#非小細胞肺癌1#肺鱗癌1

就在前不久，國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示[1]：乳腺癌新發(fā)病病例超過了肺癌，成為全球第一大癌。

不過，從導(dǎo)致死亡病例數(shù)量來看，肺癌以180萬例高居榜首，且遠超其他癌癥，甚至是第二名結(jié)直腸癌的近2倍。

肺癌的兇險程度可見一斑。

雖然有很多效果很好的靶向治療藥物，但這些藥物針對的是非小細胞肺癌里面的肺腺癌，而不是小細胞肺癌或非小細胞肺癌里面的肺鱗癌。

作為非小細胞肺癌的一個主要亞型，肺鱗癌占非小細胞肺癌的25-30%，5年生存率低于20%，每年有約40萬人因其死亡[2]。

好消息終于來了。

今天，斯坦福大學Or Gozani，MD安德森癌癥研究中心Pawel Mazur，阿卜杜拉國王科技大學?ukasz Jaremko和澳門大學邵寧一領(lǐng)銜的聯(lián)合研究團隊，在頂級期刊《自然》發(fā)表重要研究成果[3]。

他們不僅發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶NSD3是肺鱗癌的驅(qū)動因子，還揭示了NSD3通過酶催化活性促進肺鱗癌進展的機制。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療肺鱗癌提供了潛在的方向。

斯坦福大學的袁剛博士和MD安德森癌癥研究中心的Natasha Flores博士是該論文的共同第一作者。

▲ 論文首頁截圖

實際上，圍繞肺鱗癌的研究并不少。

科學家也發(fā)現(xiàn)了一些與肺鱗癌進展有關(guān)的基因。例如，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)8號染色體p11-12片段（8p11-12）的擴增在肺鱗癌中出現(xiàn)的頻率非常高[4，5]。

編碼FGFR1蛋白的Fgfr1基因位于8p11-12片段區(qū)域內(nèi)，一度被認定為腫瘤發(fā)生的主要候選驅(qū)動基因[6]。奇怪的是，靶向FGFR1的抑制劑在臨床試驗中一直沒有成功[7]。

這就很奇怪了，如果不是FGFR1驅(qū)動了肺鱗癌的話，那會是誰呢？

其實，在8p11-12片段核心基因Fgfr1的旁邊，還有個Nsd3基因，Nsd3還是個潛在的癌基因[6，8，9]。

▲ 左至右：Or Gozani、Pawel Mazur、邵寧一和?ukasz Jaremko

為了尋找驅(qū)動肺鱗癌的候選基因，這支聯(lián)合團隊分析了TCGA的肺鱗癌數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)Nsd3和Fgfr1確實是最常見的擴增基因。再次證實跨越Nsd3和Fgfr1的基因區(qū)域擴增（8p11-12片段的擴增）是肺鱗癌中比較常見的分子改變之一。

不過，有個奇怪的現(xiàn)象是：對于Nsd3來說，基因擴增與mRNA表達量的增加有很強的相關(guān)性；但是Fgfr1基因拷貝數(shù)與mRNA表達量之間幾乎沒有相關(guān)性[5，10]。

這會不會就是FGFR1抑制劑失敗的原因。如果是的話，那么潛伏在Fgfr1旁邊的Nsd3倒有可能是那個驅(qū)動肺鱗癌的關(guān)鍵基因。

有了這個想法之后，研究人員在8p11-12擴增的H520 肺鱗癌細胞系中，單獨刪除了Nsd3基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異種移植瘤的生長被抑制了。

顯然，Nsd3極有可能是8p11-12擴增子里面的肺鱗癌驅(qū)動基因，F(xiàn)gfr1非常有可能不是。

▲ 敲除Fgfr1和Nsd3對腫瘤的影響

為了進一步研究Nsd3與肺鱗癌之間的關(guān)系。研究人員構(gòu)建了存在8p11-12擴增的穩(wěn)定肺鱗癌小鼠模型——PSC小鼠。

總的來看，PSC小鼠很好地再現(xiàn)了肺鱗癌的特征[11]，而且Nsd3的表達水平隨著肺鱗癌的進展增加。

如果特異性敲除PSC小鼠肺部的Nsd3基因（保留Fgfr1），會顯著抑制腫瘤的生長和癌細胞增殖，同時還會增加癌細胞凋亡。

▲ 特異性敲除PSC小鼠肺部Fgfr1和Nsd3對腫瘤的影響

在小鼠的生存研究中，敲除Nsd3可使PSC小鼠的壽命延長約30%，而敲除Fgfr1則對小鼠的壽命沒有影響。

▲ 特異性敲除PSC小鼠肺部Fgfr1和Nsd3對生存時間的影響

總的來說，以上的這些數(shù)據(jù)共同支持了Nsd3才是肺鱗癌的驅(qū)動基因。

那么擴增的Nsd3是如何驅(qū)動肺鱗癌的呢？

原來NSD3是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，它的技能是給組蛋白H3的第36位氨基酸殘基（H3K36）加兩個甲基[12]。如果NSD3水平增加，或者活性增強（例如T1232A變異），就會導(dǎo)致H3K36被過度甲基化。

我們都知道，咱們的基因組在細胞核里面都是纏繞在組蛋白上的，組蛋白的表觀遺傳學修飾（例如甲基化）會像“開關(guān)”一樣，影響周邊基因的表達。

而NSD3對H3K36的雙甲基化修飾，會導(dǎo)致附近促癌基因的表達開關(guān)被打開，進而驅(qū)動肺鱗癌的進展。

▲ NSD3促進肺鱗癌生長的機制圖

機制雖然弄清楚了，但遺憾的是目前臨床上還沒有NSD3抑制劑。

于是研究人員又在一個抑制劑庫里篩選能抑制NSD3活性的藥物。結(jié)果找到了4種溴原子抑制劑（BETi），小鼠實驗表明，肺鱗癌確實對BETi敏感。

總而言之，這項研究成果確定了NSD3是肺腺癌的驅(qū)動因素，為開發(fā)治療肺腺癌的靶向藥物找到了合適的靶點。

要知道，全球每年有10萬肺鱗癌患者體內(nèi)存在8p11-12片段的擴增[2]。另外，乳腺癌和其他惡性腫瘤中也常見8p11-12片段的擴增[9]。因此，這個研究的價值可想而知。

期待相關(guān)藥物早日進入臨床研究階段。

參考文獻：

[1].https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf

[2].Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2019[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2019, 69(1): 7-34.

[3].Gang Yuan, Natasha M. Flores, Simone Hausmann, et al. Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer[J]. Nature, 2021.

[4].Balsara B R, Sonoda G, Du Manoir S, et al. Comparative genomic hybridization analysis detects frequent, often high-level, overrepresentation of DNA sequences at 3q, 5p, 7p, and 8q in human non-small cell lung carcinomas[J]. Cancer research, 1997, 57(11): 2116-2120.

[5].Tonon G, Wong K K, Maulik G, et al. High-resolution genomic profiles of human lung cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(27): 9625-9630.

[6].Weiss J, Sos M L, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer[J]. Science translational medicine, 2010, 2(62): 62ra93-62ra93.

[7].Lim S H, Sun J M, Choi Y L, et al. Efficacy and safety of dovitinib in pretreated patients with advanced squamous non‐small cell lung cancer with FGFR1 amplification: a single‐arm, phase 2 study[J]. Cancer, 2016, 122(19): 3024-3031.

[8].Yang Z Q, Liu G, Bollig-Fischer A, et al. Transforming properties of 8p11-12 amplified genes in human breast cancer[J]. Cancer research, 2010, 70(21): 8487-8497.

[9].Turner-Ivey B, Smith E L, Rutkovsky A C, et al. Development of mammary hyperplasia, dysplasia, and invasive ductal carcinoma in transgenic mice expressing the 8p11 amplicon oncogene NSD3[J]. Breast cancer research and treatment, 2017, 164(2): 349-358.

[10].Rooney C, Geh C, Williams V, et al. Characterization of FGFR1 locus in sqNSCLC reveals a broad and heterogeneous amplicon[J]. PloS one, 2016, 11(2): e0149628.

[11].Travis W D. Lung cancer pathology: current concepts[J]. Clinics in chest medicine, 2020, 41(1): 67-85.

[12].Li Y, Trojer P, Xu C F, et al. The target of the NSD family of histone lysine methyltransferases depends on the nature of the substrate[J]. Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(49): 34283-34295.

本文作者 | BioTalker

實屬不易

原標題：《《自然》重磅：肺鱗癌研究獲重大突破！科學家找到了驅(qū)動肺鱗癌進展的真正癌基因丨科學大發(fā)現(xiàn)》

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