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人能活多久與什么有關(guān)？

目前為止，預(yù)測(cè)老年人死亡的金標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)身體和認(rèn)知功能的多項(xiàng)目量表。不過壽命是非常復(fù)雜的生物學(xué)特征，出乎意料的是，近年來有很多研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)也參與衰老和長(zhǎng)壽的調(diào)節(jié)。

從這個(gè)角度出發(fā)，科學(xué)家們確定了一種生物標(biāo)志物，神經(jīng)絲輕鏈（NfL）。NfL是一種神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白，可以在體液中檢測(cè)到，而且腦脊液（CSF）水平和血液中的水平密切相關(guān)，因此它也成為了一種有潛力的血液檢查目標(biāo)。

近期，一篇發(fā)表在《自然·衰老》雜志上的研究[1]對(duì)多位高齡老人進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)NfL果然與老年人死亡關(guān)系匪淺，其隨年齡增長(zhǎng)水平漸升。用NfL水平預(yù)測(cè)老年人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)性甚至比目前常用的身體和認(rèn)知功能量表更強(qiáng)。

研究者首先分析了來自隊(duì)列研究的血漿數(shù)據(jù)，包括122名參與者，年齡從21歲到107歲。分析結(jié)果顯示NfL水平隨年齡呈非線性增長(zhǎng)，且水平在個(gè)體之間的差異也隨年齡增長(zhǎng)而增加。NfL水平未發(fā)現(xiàn)性別的影響。

從蛋白質(zhì)組分析和基因功能分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的NfL主要與大腦神經(jīng)元功能通路有關(guān)。

NfL水平隨年齡非線性增長(zhǎng)

接下來研究者分析了一組獨(dú)立的百歲老人，總計(jì)135人，對(duì)他們進(jìn)行了日常生活活動(dòng)（ADL）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE），收集血液，并隨訪4年或直至參與者死亡。

從MMSE和ADL的結(jié)果來看，多數(shù)獻(xiàn)血者身體還算健康，但是必須要考慮到那些身體較差的老人很可能并不會(huì)參與血液收集，也就是說有血樣可檢查的參與者本身健康程度就還行。

這些參與者NfL水平中位濃度為49pg/ml。依據(jù)NfL水平分為四組，NfL水平較低的參與者明顯壽命更長(zhǎng)，NfL水平每高1標(biāo)準(zhǔn)差，死亡率升高53%。

可見NfL、MMSE、ADL均與老年人死亡密切相關(guān)

研究者也對(duì)ADL和MMSE進(jìn)行了類似的分析，依據(jù)ADL分為無殘疾、中度殘疾和重度殘疾三組，依據(jù)MMSE則分為無認(rèn)知障礙、輕度認(rèn)知障礙和重度認(rèn)知障礙三組。分析結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)了ADL、MMSE與死亡的顯著相關(guān)。

值得關(guān)注的是，通過曲線下面積進(jìn)行生存預(yù)測(cè)，NfL是比ADL和MMSE更好的指標(biāo)。

研究者還通過聯(lián)合三種指標(biāo)預(yù)測(cè)了百歲老人活到103歲的機(jī)會(huì)。高水平NfL+嚴(yán)重殘疾，103歲無望；而低NfL+無殘疾，活到103歲的概率竟然有46%。

結(jié)合NfL和ADL、MMSE預(yù)測(cè)百歲老人活至103歲的機(jī)會(huì)

在另外一組180名93歲參與者中，也同樣發(fā)現(xiàn)了血漿NfL水平與死亡率的類似關(guān)系，其中位濃度為35pg/ml，每增加1標(biāo)準(zhǔn)差，死亡率升高22%。

在百歲老人和93歲參與者中都存在NfL水平和壽命的負(fù)相關(guān)

最后，研究者在小鼠中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。雖然小鼠并不會(huì)表現(xiàn)出類似人類的年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，但是有類似于人類中年的大腦衰老特征。在小鼠中，同樣出現(xiàn)了NfL水平隨年齡的增長(zhǎng)而增加。

限制飲食（DR）在多個(gè)物種中可延長(zhǎng)壽命。研究者從小鼠3個(gè)月大時(shí)開始限制它們的飲食，結(jié)果顯示，在16個(gè)月和20個(gè)月大時(shí)，與正常小鼠對(duì)比，DR小鼠的血漿NfL水平降低了50%；在28個(gè)月大的時(shí)候，沒有發(fā)現(xiàn)二者的差異，不過這個(gè)時(shí)候隨意吃喝的小鼠大約七成已經(jīng)死了，還活著的小鼠有可能本身NfL水平就較低。

為什么NfL會(huì)與壽命有如此緊密的聯(lián)系？這很有可能表明神經(jīng)元功能的惡化是老年人死亡的重要原因。最近的人類大腦轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，85歲以上的長(zhǎng)壽者與哺乳動(dòng)物中保守的神經(jīng)回路活動(dòng)有關(guān)。

繼續(xù)細(xì)究，NfL與神經(jīng)退行性疾病之間關(guān)系匪淺。不過年輕人的血漿中也存在7-10ng/ml的NfL，這些NfL也很難單獨(dú)用疾病相關(guān)的神經(jīng)病變來解釋。

考慮到NfL的功能，它存在于突觸中、參與調(diào)節(jié)谷氨酸能傳遞，研究者認(rèn)為NfL向CSF和血漿的釋放很可能反映了神經(jīng)回路的活動(dòng)和重塑。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s43587-021-00028-4

本文作者 | 代絲雨

原標(biāo)題：《《自然》子刊：血液檢查看你能否活到百歲！科學(xué)家找到新血檢標(biāo)志物，每增加1標(biāo)準(zhǔn)差，百歲老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加53% | 臨床大發(fā)現(xiàn)》

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