“壓力大、快熬成禿頭了”——這一日益普遍的感慨話題，因果關(guān)系是否真正成立？背后的機(jī)制是什么？來自哈佛大學(xué)團(tuán)隊的一項最新成果證實了他們長期以來的觀察，即壓力導(dǎo)致脫發(fā)，并發(fā)現(xiàn)了日常慢性壓力損害毛囊干細(xì)胞（HFSC）的生物學(xué)機(jī)制。

“壓力廣泛存在于現(xiàn)代社會生活的方方面面，影響著我們每一個人。壓力對我們的身體產(chǎn)生很多負(fù)面影響，但這種影響的具體機(jī)制其實并不清楚。”哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)系A(chǔ)lvin&Esta Star副教授許雅捷（Ya-Chieh Hsu）在接受澎湃新聞（www.loaarchitects.com.cn）記者專訪時表示，“皮膚和毛發(fā)是研究壓力對身體影響的一個非常好的系統(tǒng)，因為它在生物體的表面，觀察起來很方便，而且它們也很容易受到壓力的影響?！?/p>

許雅捷等人的這項最新成果于3月31日在線發(fā)表于頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature），題為“Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence”。

“我們實驗室對壓力如何影響身體組織，特別是壓力對皮膚內(nèi)不同干細(xì)胞群體的影響機(jī)制非常感興趣。”許雅捷表示，其實驗室從 2016 年開始這方面的研究。在哈佛大學(xué)官網(wǎng)對該研究的報道中，許雅捷提到，實驗室對該課題的興趣在于，“在一定程度上是因為，每個人都有一個故事可以分享，當(dāng)他們感到壓力時，他們的皮膚和頭發(fā)發(fā)生了什么?！?/p>

“但我意識到，作為一名皮膚干細(xì)胞生物學(xué)家，關(guān)于壓力是否產(chǎn)生了影響？更重要的是，如果有，機(jī)制又是什么？這些我都不能提供滿意的答案?！?/p>

值得一提的是，此前的2020年1月22日，許雅捷等人在《自然》還發(fā)表了另一項研究，題為“Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells”。他們揭示了壓力能激活與戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)，進(jìn)而對毛囊中的黑色素干細(xì)胞造成永久性損傷。在壓力刺激下，黑色素干細(xì)胞的增殖和分化顯著增加，導(dǎo)致黑色素細(xì)胞大量遷移，沒有剩余的干細(xì)胞替代它們，從而導(dǎo)致頭發(fā)變白。

這項被媒體形容為發(fā)現(xiàn)“一夜白頭”機(jī)制的研究廣受關(guān)注，并入選了當(dāng)年《自然》新聞版年度十大科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

“去年，我們發(fā)現(xiàn)了急性壓力可以通過過度激活交感神經(jīng)，導(dǎo)致皮膚內(nèi)色素干細(xì)胞的枯竭，從而引起白發(fā)的機(jī)制。在今年這項新的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了慢性精神壓力影響毛囊干細(xì)胞的機(jī)制。”許雅捷對澎湃新聞記者強(qiáng)調(diào)，“這跟去年的發(fā)現(xiàn)是完全不同的一種機(jī)制?！?/p>

“壓力激素”

研究團(tuán)隊在論文中提到，干細(xì)胞的調(diào)控主要是由來自組織內(nèi)的局部信號和來自組織外的系統(tǒng)因子調(diào)節(jié)的。然而，我們對于系統(tǒng)因子如何通過與多種體內(nèi)的變化相耦聯(lián)進(jìn)而調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為和組織再生的機(jī)制仍然知之甚少。

為闡明系統(tǒng)性變化與干細(xì)胞行為之間的關(guān)聯(lián)，許雅捷以毛囊干細(xì)胞為研究對象，系統(tǒng)的研究了長期精神壓力影響毛囊干細(xì)胞的細(xì)胞和分子機(jī)制。

皮膚和毛發(fā)是研究壓力對身體影響的一個非常好的系統(tǒng)。毛囊是哺乳動物中為數(shù)不多的可以在整個生命過程中經(jīng)歷多次再生的組織，并已成為科學(xué)界對哺乳動物干細(xì)胞生物學(xué)的基本理解研究的一個范例。

毛囊在休止期（Telogen）與生長期（Anagen）之間周期性地自然循環(huán)，這一過程由毛囊干細(xì)胞的休眠與激活來推動。在生長期，毛囊干細(xì)胞被激活來再生毛囊和頭發(fā)，頭發(fā)每天都長得更長；而在休止期，干細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，毛發(fā)更容易脫落。

如果毛發(fā)脫落，而干細(xì)胞保持靜止?fàn)顟B(tài)不再生新的組織，則就會發(fā)生脫發(fā)。

此前也有一些研發(fā)發(fā)現(xiàn)，慢性壓力與人類脫發(fā)具有一定的相關(guān)性。何為壓力？腎上腺會分泌一種主要的應(yīng)激激素，人體中類似的激素是皮質(zhì)醇（Cortisol），在小鼠等嚙齒類動物中是皮質(zhì)酮（Corticosterone），在長期壓力下這些激素會上調(diào)，通常被稱為“壓力激素”。

論文中提到，先前在小鼠中的研究表明，當(dāng)對小鼠局部施用倍他米松這種糖皮質(zhì)激素受體抑制劑的時候，可以抑制毛囊干細(xì)胞進(jìn)入生長期，而過表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體則可以促進(jìn)小鼠毛發(fā)發(fā)育不全。相反，當(dāng)對兔子等動物進(jìn)行腎上腺切除術(shù)（ADX）后，也就是消除了體內(nèi)的皮質(zhì)酮來源，則大大加速了毛發(fā)的生長。該結(jié)果說明，皮質(zhì)酮可能對于毛囊干細(xì)胞的激活和毛發(fā)生長具有一定的調(diào)節(jié)作用。

然而，盡管有上述這些觀察，皮質(zhì)酮調(diào)節(jié)組織再生的細(xì)胞和分子機(jī)制在很大程度上仍未被探索。

“壓力對人體有著非常廣泛的影響，也跟很多身體的疾病相關(guān)聯(lián)。目前學(xué)界，包括我們的研究，已經(jīng)開始認(rèn)識到壓力對身體的影響不僅僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)，而且還廣泛影響身體其它的系統(tǒng)，包括免疫系統(tǒng)，皮膚系統(tǒng)等?！痹S雅捷對澎湃新聞記者表示，然而，對于壓力影響我們身體的具體機(jī)制仍然有很多的未知，“我們新的研究從一個新的角度去揭示了慢性壓力對組織再生的影響機(jī)制?！?/p>

毛囊生長期與休止期

為了研究皮質(zhì)醇等壓力激素對毛發(fā)周期的影響，研究團(tuán)隊研究了慢性應(yīng)激小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，毛囊干細(xì)胞在很長一段時間內(nèi)都處于靜止?fàn)顟B(tài)，也就是小鼠毛囊的休止期會延長，導(dǎo)致新毛發(fā)遲遲不長。

切除腎上腺會激活毛囊干細(xì)胞。

他們還對野生型的小鼠在毛囊休止期階段進(jìn)行了腎上腺切除術(shù)。小鼠進(jìn)行腎上腺切除術(shù)后，皮質(zhì)醇降低到幾乎檢測不出來，無論雌性小鼠還是雄性小鼠毛囊的休止期都顯著變短，會很快進(jìn)入下一輪生長期，毛囊干細(xì)胞被提前激活。

腎上腺分泌的皮質(zhì)酮調(diào)節(jié)小鼠毛囊干細(xì)胞的靜止。

值得一提的是，在野生型小鼠中，正常情況下，毛囊的再生速度也會隨著時間的推移而減慢。也就是說，隨著年齡的增長，小鼠的毛發(fā)生長周期中的休止期是逐漸變長的。

但是研究團(tuán)隊此次發(fā)現(xiàn)，在腎上腺切除的小鼠中，也就是排除了壓力激素后，毛囊生長周期中的休止期長度變得很短，只有2周左右。即使已經(jīng)老了，小鼠仍然不斷進(jìn)入毛囊再生的生長階段。

另外，他們還發(fā)現(xiàn)，腎上腺切除的小鼠毛囊的形狀、毛發(fā)種類均正常，同時也并沒有出現(xiàn)毛發(fā)過度生長的情況。研究分析稱，腎上腺中可能會分泌一些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子影響毛囊干細(xì)胞的休止期。

“在這項工作中，我們發(fā)現(xiàn)壓力實際上延緩了干細(xì)胞的激活，并從根本上改變了毛囊干細(xì)胞再生組織的頻率。”許雅捷表示，“這一結(jié)果表明，應(yīng)激激素的升高確實對毛囊干細(xì)胞有負(fù)面影響。”

探索促進(jìn)毛發(fā)再生的新方法

在建立應(yīng)激激素和毛囊干細(xì)胞活性之間的聯(lián)系之后，研究團(tuán)隊開始尋找聯(lián)系背后的生物學(xué)機(jī)制。

“我們首先探究壓力激素是否直接調(diào)節(jié)了干細(xì)胞，并通過敲除毛囊干細(xì)胞中的皮質(zhì)酮受體來進(jìn)行檢查，但結(jié)果證明這是錯誤的。相反，我們發(fā)現(xiàn)壓力激素實際上作用于毛囊下的一簇真皮細(xì)胞，即所謂的真皮乳頭，”該項研究的第一作者Sekyu Choi說。

真皮乳頭被認(rèn)為是激活毛囊干細(xì)胞的關(guān)鍵，但此前的研究都沒有發(fā)現(xiàn)當(dāng)應(yīng)激激素水平發(fā)生改變時，真皮乳頭分泌的因子有任何改變。在這次研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激激素阻止了真皮乳頭細(xì)胞分泌Gas6（Growth arrest specific 6），研究人員發(fā)現(xiàn)這種分子可以激活毛囊干細(xì)胞。

Gas6編碼的是γ-羧谷氨酸的分泌蛋白。在腎上腺切術(shù)小鼠中使用皮質(zhì)酮后，Gas6會返回至基線水平?！霸谧匀缓蛪毫l件下，添加Gas6足以激活處于靜息期的毛囊干細(xì)胞，并促進(jìn)頭發(fā)生長?！盋hoi說，“在未來，Gas6通路可能被開發(fā)用于激活干細(xì)胞以促進(jìn)頭發(fā)生長。探索其他與壓力相關(guān)的組織變化是否與壓力激素對調(diào)節(jié)Gas6的影響有關(guān)也將是非常有趣的?！?/p>

Gas6過表達(dá)抵消了皮質(zhì)酮的抑制作用。

當(dāng)然，需要提醒的是，這些在小鼠身上的初步發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)一步研究，才能安全地應(yīng)用于人類?！蹲匀弧吠谠诰€發(fā)表的一篇新聞與觀點文章中寫道，“這項令人激動的研究成果為開發(fā)長期壓力導(dǎo)致的脫發(fā)的治療手段奠定了基礎(chǔ)。”但該文章也指出，在研究結(jié)果轉(zhuǎn)化用于人類前還很多問題要解答。比如，嚙齒動物的皮質(zhì)酮被認(rèn)為對應(yīng)人類的皮質(zhì)醇，但我們并不清楚人體內(nèi)的皮質(zhì)醇是否也能產(chǎn)生這里觀察到的作用。此外，小鼠和人類的毛發(fā)生長期不太一樣，這或許會影響對應(yīng)激性毛發(fā)干細(xì)胞抑制進(jìn)行逆轉(zhuǎn)的有效性。

許雅捷對澎湃新聞記者表示，“人體和小鼠的壓力激素非常類似，都是糖皮質(zhì)激素。不同的是小鼠的壓力激素主要是皮質(zhì)脂酮，而人的主要是皮質(zhì)醇。然而，這兩種激素的細(xì)胞受體是相同的，說明這種影響機(jī)制在小鼠和人體中是非常類似的?！?/p>

她強(qiáng)調(diào)，“我們未來也會在人體中去驗證這種機(jī)制?！?/p>

許雅捷表示，“基于我們這項發(fā)現(xiàn)，未來我們將著手在人體中驗證這種機(jī)制，并且探索研發(fā)新的辦法和藥物去控制這條通路的活動，探索促進(jìn)毛發(fā)再生的新方法。”

值得注意的是，除了Gas6通路在促進(jìn)頭發(fā)生長方面的潛在應(yīng)用，這項研究的結(jié)果或?qū)Ω杉?xì)胞生物學(xué)有更廣泛的意義?！爱?dāng)尋找控制干細(xì)胞行為的因素時，通常我們會觀察局部的皮膚。雖然存在重要的局部因素，但我們的研究結(jié)果表明，毛囊干細(xì)胞活動的主要開關(guān)實際上遠(yuǎn)在腎上腺，它通過改變干細(xì)胞激活所需的閾值起作用?！?/p>

“你可以系統(tǒng)地控制不同器官中發(fā)揮真正重要作用的干細(xì)胞行為，我們正在了解越來越多這種‘跨器官相互作用’的例子?！痹S雅捷提到，“我們的發(fā)現(xiàn)不斷提醒我們，為了理解皮膚中的干細(xì)胞，我們常常需要超越皮膚來思考?！?/p>

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03417-2