文/陳根

微管相關(guān)蛋白tau（microtubule-associated protein-tau，MAPT）是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元表達(dá)最高水平的蛋白質(zhì)，對(duì)穩(wěn)定神經(jīng)元微管系統(tǒng)、調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、以及神經(jīng)傳導(dǎo)功能等具有重要作用。可以說(shuō)，tau蛋白是維持神經(jīng)元生存和功能的必需物質(zhì)。

然而，在病理?xiàng)l件下，tau蛋白可實(shí)施各種翻譯后修飾，包括磷酸化、乙?；?、糖基化、甲基化、類(lèi)泛素化、裂解、構(gòu)象改變、寡聚化和聚集，在胞內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）。這些機(jī)制則可以損壞神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致其功能障礙、以及神經(jīng)細(xì)胞變性。

其中，Tau蛋白病就是一組神經(jīng)變性病，特征為神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)病理性tau蛋白異常聚集、沉積；細(xì)胞內(nèi)tau免疫反應(yīng)性的異構(gòu)體成分、形態(tài)學(xué)和解剖學(xué)分布具有明顯異質(zhì)性，所致臨床認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙表現(xiàn)既有相似和重疊、又具各自?xún)A向特征。阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）就是最具有代表的Tau蛋白病。

阿爾茲海默癥最主要的特征有兩種：第一種特征是細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外異常沉積形成的老年斑（β-淀粉樣蛋白堆積形成）。另一種特征則是老年癡呆患者腦內(nèi)神經(jīng)元纖維會(huì)形成纏繞，從而影響大腦功能。

雖然早在一個(gè)世紀(jì)以前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了tau蛋白聚集體的存在，但是迄今為止，tau蛋白聚集體在細(xì)胞中的作用仍然未能得到完全澄清。

現(xiàn)在，來(lái)自美國(guó)科羅拉多大學(xué)博爾德分校的研究人員稱(chēng)，他們發(fā)現(xiàn)，tau蛋白聚集體不僅會(huì)在細(xì)胞內(nèi)部吞噬核糖核酸（RNA），還會(huì)干擾一種名為RNA剪接的重要機(jī)制，從而影響細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成過(guò)程。

在這項(xiàng)研究中，研究人員從培養(yǎng)的細(xì)胞系和患有阿爾茨海默病類(lèi)似癥狀的小鼠大腦中分離出tau蛋白聚集體，之后利用基因測(cè)序技術(shù)來(lái)確定內(nèi)部包含的成分。并且首次證實(shí)，tau蛋白聚集體中含有RNA，而RNA又是與細(xì)胞正常合成蛋白質(zhì)有關(guān)的關(guān)鍵性單鏈分子。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，tau蛋白會(huì)與被稱(chēng)為核斑點(diǎn)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)相互作用，隔離并置換其中的蛋白質(zhì)，并破壞RNA剪接過(guò)程。纖維狀聚合的tau蛋白不但破壞了核斑點(diǎn)，還從核斑點(diǎn)里抓取RNA和蛋白碎片，并送入tau蛋白聚集體里，一起進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。

這意味著，干擾mRNA的剪接的tau蛋白將會(huì)影響細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的正常功能。而在進(jìn)一步的研究中，研究人員也證實(shí)了這種類(lèi)型的剪接缺陷在tau蛋白病患者腦內(nèi)普遍存在。

當(dāng)然，神經(jīng)變性病中，不同疾病可有相同或不同解剖區(qū)域受累；隨疾病進(jìn)展，受累解剖區(qū)域逐漸擴(kuò)大；而臨床表現(xiàn)主要由受累解剖區(qū)域決定，相關(guān)病理變化則起次要作用。復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制也導(dǎo)致各疾病臨床癥狀復(fù)雜多樣，但這些遞增的了解也將為學(xué)界提供更多的機(jī)制和研發(fā)路徑，以更大限度為治療疾病創(chuàng)造可能。