近期從南京機(jī)場(chǎng)開(kāi)始的本土新冠疫情，拉開(kāi)了國(guó)人與新冠病毒德?tīng)査儺愔甑脑庥鰬?zhàn)，期間有多人已經(jīng)接種了新冠疫苗還是感染的情況再次引發(fā)關(guān)注。

目前已有的研究表明我國(guó)的新冠疫苗可以有效地降低住院、重癥和死亡率。雖然在預(yù)防感染、阻斷新冠病毒傳播方面還沒(méi)有具體的數(shù)據(jù)發(fā)布，但從突破感染的情況來(lái)看，目前的疫苗還有很大的提升空間。

隨著研究的深入，一種新的疫苗給藥方式或許可以讓新冠疫苗阻斷病毒傳播更加接近現(xiàn)實(shí)。

7月26日，《柳葉刀-感染病學(xué)》發(fā)表了首個(gè)報(bào)道的霧化接種新冠疫苗臨床試驗(yàn)。這個(gè)由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所陳薇院士團(tuán)隊(duì)和武漢大學(xué)中南醫(yī)院王行環(huán)教授團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)展的霧化吸入腺病毒載體新冠疫苗的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，霧化吸入接種腺病毒載體新冠疫苗具有良好的耐受性，霧化接種兩劑疫苗激發(fā)的SARS-CoV-2中和抗體反應(yīng)與肌肉注射1劑該疫苗相似，肌肉注射疫苗后第28天進(jìn)行霧化吸入加強(qiáng)免疫可誘導(dǎo)高水平的中和抗體，這種有效且經(jīng)濟(jì)的免疫方式值得開(kāi)展更大規(guī)模人群的評(píng)估。

霧化吸入式新冠疫苗，就是將新冠疫苗通過(guò)鼻腔給藥的方式，激發(fā)人體的粘膜免疫。上述研究指出，與傳統(tǒng)的肌肉注射免疫相比，粘膜免疫在觸發(fā)呼吸道粘膜和全身免疫防御方面具有潛在優(yōu)勢(shì)，可在呼吸道粘膜表面防止病原體入侵。

激發(fā)人體粘膜免疫的吸入式新冠疫苗能否成為阻斷新冠病毒傳播的大殺器？如何提高新冠疫苗的保護(hù)率？理想的新冠疫苗離我們還有多遠(yuǎn)？

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授張林琦團(tuán)隊(duì)在去年開(kāi)展了國(guó)內(nèi)首個(gè)黑猩猩腺病毒載體新冠疫苗的研究。8月4日，張林琦在接受澎湃新聞（www.loaarchitects.com.cn）采訪時(shí)表示，目前該疫苗的一期臨床試驗(yàn)基本結(jié)束，二期即將開(kāi)始，該疫苗的鼻腔免疫方式也在積極籌劃中。針對(duì)以上問(wèn)題，張林琦接受了澎湃新聞專訪。

【對(duì)話張林琦】

澎湃新聞：您怎么看目前傳統(tǒng)技術(shù)路線的新冠疫苗？

張林琦：理想的疫苗應(yīng)該在防止病毒感染和遏制疾病進(jìn)展等方面都發(fā)揮關(guān)鍵的作用。我們現(xiàn)行的多種疫苗，在這些方面都有著良好的效率和能力，所以疫苗接種的范圍和速度還需要大力加強(qiáng)。

最近有一些報(bào)道，發(fā)現(xiàn)疫苗在防止新冠病毒感染和傳播等方面能力有所下降，特別是針對(duì)感染和傳播速度比較高的德?tīng)査儺愔辏枰M可能的提高疫苗的保護(hù)能力，防止和降低新冠病毒在呼吸道，特別是上呼吸道的復(fù)制水平，從而降低病毒的傳播能力。我們對(duì)這些信息有實(shí)時(shí)的把握，科技界對(duì)于病毒變異對(duì)疫苗和抗體藥物有效性的影響，一直在不斷的監(jiān)測(cè)和評(píng)估，在持續(xù)努力的想盡一切辦法提高疫苗的保護(hù)能力，您剛剛提到的鼻腔免疫的報(bào)道就是其中一個(gè)很好的例子。

澎湃新聞：如何提高新冠疫苗的保護(hù)效率？理想的新冠疫苗離我們還有多遠(yuǎn)？

張林琦：最理想的情況是接種疫苗一次之后，能夠保護(hù)我們終生無(wú)憂無(wú)慮。這就是我們所希望的“一勞永逸”的期待和目標(biāo)。從現(xiàn)在的科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)看，只有天花疫苗達(dá)到了這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，其它疫苗都有提升的空間。

從這個(gè)意義上看，提高疫苗的保護(hù)效果我們一直在路上，新冠疫苗也不例外。由于從疫情初始到現(xiàn)在，特別是實(shí)施疫苗接種到現(xiàn)在，我們的時(shí)間還比較短，對(duì)疫苗的保護(hù)能力評(píng)估，免疫途徑的評(píng)估，免疫力持久性的評(píng)估，不同疫苗之間的差別等方面，還需要較長(zhǎng)時(shí)間的仔細(xì)研究。

但是，這不妨礙我們對(duì)新的疫苗策略、新的免疫途徑、新的免疫劑量，以及免疫保護(hù)能力機(jī)制和指標(biāo)研究。比如剛剛提到了的鼻腔免疫就是一個(gè)很好的嘗試。

當(dāng)然，最終需要回答的科學(xué)問(wèn)題無(wú)外乎包括以下幾個(gè)方面。

第一，是否鼻腔免疫能夠誘導(dǎo)比肌肉免疫類似或者更優(yōu)的免疫保護(hù)？第二，在劑量和免疫次數(shù)上，鼻腔免疫的優(yōu)勢(shì)如何？第三，鼻腔免疫是否在呼吸道、消化道和生殖道等粘膜表面誘導(dǎo)比肌肉免疫更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而提高在呼吸道等粘膜表面的保護(hù)能力？第四，鼻腔免疫誘導(dǎo)的免疫力的持久性如何？理想狀態(tài)是越長(zhǎng)越好？第五，鼻腔免疫誘導(dǎo)的免疫力在抗突變株方面的能力如何？是否可以大大降低新冠病毒復(fù)制，從而降低致病性和傳播？第六，鼻腔免疫是否能夠與其它免疫途徑交叉使用，從而提高疫苗的保護(hù)能力和持久力？第七，鼻腔免疫是否有潛在的副作用等等？

對(duì)于這些關(guān)鍵問(wèn)題的客觀和綜合回答，才能夠使我們對(duì)這個(gè)新策略有著科學(xué)的判斷和評(píng)估。大膽的假設(shè)和認(rèn)真的求證，一直是科學(xué)界和企業(yè)界秉承的科學(xué)精神，我們衷心希望這個(gè)新的策略，能夠誘導(dǎo)保護(hù)力更強(qiáng)更持久的免疫反應(yīng)，在預(yù)防感染和緩解疾病進(jìn)程多方面超出預(yù)期。

澎湃新聞：請(qǐng)您給大家講講新冠疫苗鼻腔給藥的作用機(jī)制以及黏膜免疫的功能。

張林琦：不同的免疫途徑，能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)不同類型和強(qiáng)度的免疫反應(yīng)。大多數(shù)疫苗都是通過(guò)肌肉注射，在機(jī)體內(nèi)可以誘導(dǎo)系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)，對(duì)性傳播疾病、呼吸道傳播疾病和通過(guò)其他方式傳播的疾病都有很好的保護(hù)作用。

粘膜免疫也是一個(gè)重要的免疫途徑，包括一些現(xiàn)在已經(jīng)批準(zhǔn)的流感疫苗就有通過(guò)鼻腔產(chǎn)生免疫的，還有一些脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗是通過(guò)消化道粘膜免疫的。粘膜免疫誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)主要依賴于在呼吸道、消化道、生殖道粘膜上皮組織內(nèi)存在著大量的淋巴組織，疫苗接種之后，不僅可以在粘膜局部誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，還可以進(jìn)一步動(dòng)員和強(qiáng)化全身的免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體的整體免疫力和保護(hù)作用。

簡(jiǎn)言之，粘膜免疫系統(tǒng)是我們機(jī)體的第一道防線，也是與病原微生物和外來(lái)抗原不期而遇的第一戰(zhàn)場(chǎng)，在保護(hù)機(jī)體方面發(fā)揮著至關(guān)重要的前哨作戰(zhàn)部隊(duì)的作用。

這也就是為什么我們希望大力發(fā)揮和提高粘膜系統(tǒng)保護(hù)能力的根本原因。尤其是新冠病毒在呼吸道復(fù)制活躍，同時(shí)也是其傳播的主要途徑，提高在呼吸道粘膜表面的抗新冠病毒的免疫能力，顯得格外加重要。

澎湃新聞：對(duì)于德?tīng)査儺愔?，現(xiàn)在的疫苗在降低新冠病毒感染和傳播中還有提升空間，有沒(méi)有好的辦法能夠在短期內(nèi)提高保護(hù)效率，跑贏病毒的變異速度？

張林琦：這是一個(gè)非常關(guān)鍵的問(wèn)題。全世界的科學(xué)家正在探索如何克服突變株帶來(lái)的挑戰(zhàn)。從抗原變異程度來(lái)看，在印度最早發(fā)現(xiàn)的德?tīng)査╠elta）變異株屬于中等偏下，不算高，與在英國(guó)首先發(fā)現(xiàn)的阿爾法（alpha）差不多。變異程度比較高的是流行在巴西和南非的伽馬(gamma)和貝爾特 (beta)變異株。尤其是南非的伽馬變異株，致使一些疫苗的保護(hù)能力大大下降。從傳播能力來(lái)看，德?tīng)査亲顝?qiáng)的，在世界范圍內(nèi)的流行勢(shì)頭也是最強(qiáng)勁的。最近的研究表明，其致病性也有一定的提高，是我們研究和關(guān)注的重點(diǎn)之一。

德?tīng)査╠elta）和貝爾塔(beta)變異株，我們和世界上正在開(kāi)展的疫苗策略包括以下幾個(gè)方面。

第一，如何充分提高現(xiàn)有疫苗的免疫能力，包括免疫加強(qiáng)和交叉免疫，從而提高對(duì)變異株的保護(hù)能力？

第二，如何優(yōu)化免疫途徑和免疫計(jì)量，提高現(xiàn)有疫苗的保護(hù)能力？其中包括通過(guò)鼻腔的粘膜免疫。

第三，全面加速針對(duì)突變株疫苗的研發(fā)，在保障安全性的前提下，提高和拓展疫苗的有效性、廣譜性和時(shí)效性。

第四，全面加速研發(fā)通用性疫苗，對(duì)已經(jīng)和未來(lái)發(fā)生的突變株具有廣泛和強(qiáng)大的保護(hù)能力，最終達(dá)到“一勞永逸”的終極目標(biāo)。

比較令人欣慰的是，近期的研究表明，現(xiàn)有的疫苗對(duì)德?tīng)査《揪幸欢ǖ谋Ｗo(hù)能力，特別是在同源或異源疫苗加強(qiáng)免疫的情況下。

此外，我們實(shí)驗(yàn)室的研究也展示了人體內(nèi)，能夠產(chǎn)生極其廣譜的抗體反應(yīng)，我們分離得到了十幾種單克隆抗體，能夠抑制至今發(fā)現(xiàn)的所有突變株。我們研發(fā)的一款候選疫苗，也展示了超級(jí)廣譜的抗突變株的能力，為我們最終研發(fā)成功通用型疫苗和廣譜抗突變株的抗體藥物，增強(qiáng)了信心和指明的方向。

澎湃新聞：目前來(lái)看鼻腔給藥能產(chǎn)生一個(gè)比較好的免疫效果，那它的副作用情況如何？之前鼻噴流感疫苗出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重的不良反應(yīng)情況嗎？

張林琦：對(duì)于疫苗副作用的評(píng)估是研發(fā)過(guò)程中的重中之重。從目前發(fā)表的數(shù)據(jù)來(lái)看，鼻腔免疫的副作用不太大，但還需要進(jìn)一步的評(píng)估，特別是免疫人群數(shù)量大幅度增加的情況下。之前鼻噴流感病毒疫苗也是在嚴(yán)格的評(píng)估不良反應(yīng)前提下批準(zhǔn)的。

澎湃新聞：鼻腔給藥的這種方式只適合病毒載體疫苗嗎？滅活疫苗和mRNA能采用吸入的方式嗎？

張林琦：鼻腔免疫只有腺病毒、流感病毒或者其他病毒載體疫苗的可行性比較大，滅活疫苗和mRNA疫苗通過(guò)鼻腔免疫的可行性比較小。主要原因是病毒載體疫苗接種之后，能夠在鼻腔表皮細(xì)胞有一個(gè)主動(dòng)感染的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程把疫苗表達(dá)的基因成功地遞送到鼻腔表皮細(xì)胞內(nèi)，從而產(chǎn)生新冠病毒蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。相比腺病毒載體疫苗，滅活疫苗和mRNA疫苗在鼻腔遞送過(guò)程中主要是被動(dòng)過(guò)程，沒(méi)有病毒載體疫苗進(jìn)入細(xì)胞的主動(dòng)過(guò)程，所以免疫能力會(huì)相對(duì)較弱，誘導(dǎo)免疫的保護(hù)能力也比較弱，不太適合通過(guò)鼻腔免疫。