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出品丨虎嗅醫(yī)療組

作者丨石三香

題圖丨IC photo

2020年3月23日，這天對崔霽松來說大概永生難忘。那是她聯(lián)合創(chuàng)辦的諾誠健華在港交所正式敲鐘的日子。

因?yàn)橐咔?，他們只能在岸的這一頭云敲鐘，但諾誠健華在北京生命科學(xué)園的兩層樓辦公室中依然一片喜氣洋洋。受制于疫情，現(xiàn)場員工也只能相互隔開著坐，但抑制不住內(nèi)心的喜悅，互相道賀。

上午九點(diǎn)三十分，倒計時結(jié)束，屏幕里的鑼聲響起，人群一陣歡呼。儀式結(jié)束之后，崔霽松悄悄離開了現(xiàn)場。

這竟是崔霽松口中很難用語言形容一天。事實(shí)上，她本該同樣輕松，但提了許久的這口氣松掉后，卻是四年多研發(fā)的艱辛、等待審批的壓力、拿到近20億人民幣融資后對未來的憧憬……五味同時涌上心頭。

相比于其他公司，諾誠健華已經(jīng)算得上帶著光環(huán)而來。

一是施一公作為聯(lián)合創(chuàng)始人，西湖大學(xué)校長、前清華大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院院長、中國科學(xué)院院士、美國國家科學(xué)院外籍院士這樣的背書十分搶眼。

二是比起從零開始的藥企，諾誠健華剛成立時，手里就有 BTK 抑制劑專利——這可以給公司的藥物發(fā)現(xiàn)等臨床前研究節(jié)省大量時間和成本。

即使如此，這家新藥公司在研發(fā)抗腫瘤藥物奧布替尼的數(shù)年中仍然經(jīng)歷了九死一生。

財報顯示，2017-2019 年產(chǎn)生經(jīng)營虧損分別為 3.4 億元、5.5 億元、21.41 億元；研發(fā)開支分別為 6288 萬元、1.49 億元、2.13 億元。最艱難的3年中累計虧損約30.31億元，累計投入研發(fā)約4.25 億元。

諾誠健華如同一面鏡子：一面展示了中國新藥公司過去十幾年取得的巨大進(jìn)步，而另一面則是中國新藥研發(fā)距離全球最高水準(zhǔn)的巨大差距。

誠然，我們的醫(yī)藥比起十年前進(jìn)步很多，有規(guī)范，有標(biāo)準(zhǔn)，樂觀的人甚至覺得我們跟美國只有 5~10 年的差距。但從眼下的實(shí)際情況來看，這個估計也是過分激進(jìn)了。

明星光環(huán)背后

過去三年以來，圈里圈外的人都能感受到醫(yī)藥行業(yè)里撲面而來的熱浪。

一級市場中，幾家 VC 為了爭一個新藥企業(yè)的一點(diǎn)份額使盡渾身解數(shù)之橋段，時常上演。

曾有國內(nèi)新藥公司創(chuàng)始人告訴虎嗅，在產(chǎn)品剛進(jìn)入臨床 III 期的節(jié)骨眼兒上，投資機(jī)構(gòu)蜂擁而至，不斷加價，或者干脆從之前七八家老股東機(jī)構(gòu)那兒試圖高價買一點(diǎn)股權(quán)——只要能進(jìn)來哪怕要1%都行。

宏觀來看，根據(jù)動脈網(wǎng)統(tǒng)計，在疫情爆發(fā)的 2020 年，國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域共發(fā)生 274 起融資事件，累計注入資金 797 億元，這一金額幾乎是國內(nèi)藥企老大恒瑞去年?duì)I收的近 3 倍。

在二級市場，新藥公司也是備受追捧的標(biāo)的。就拿兩板（納斯達(dá)克、港股）齊上的百濟(jì)神州來說，巨虧（10 年間虧損約 200 億元）也不影響各地投資者爭相掏錢。

往日公認(rèn)至少“10年10億刀”的銷金獸，似乎一夕之間變成了金礦。

其中一類用于治療腫瘤，尤其是血液腫瘤療效不錯的藥物，叫做 BTK 抑制劑。BTK 是一個控制 B 細(xì)胞來源癌細(xì)胞的靶點(diǎn)，換言之，抑制了 BTK 靶點(diǎn)，就能控制癌細(xì)胞的生長。

第一代 BTK 抑制劑就是老大哥伊布替尼，早在 2013 年便獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。其 II 期臨床數(shù)據(jù)顯示，患者總緩解率（ORR）為 68%，III 期對比總生存率和 ORR 也明顯高于奧法木單抗組（此前算得上最有效的 MCL 治療方式之一）。

也正因如此，當(dāng)年伊布替尼便成為銷售額增長最快的抗腫瘤藥物之一。研發(fā)出伊布替尼的 Pharmacyslics 公司，兩年后被巨頭艾伯維以 210 億美元收購，價格可并不低。

2017 年，伊布替尼終被引進(jìn)中國，但對于國人來說每月超過 2 萬元的開銷十分之大。即便有醫(yī)保談判，但要知道，如果沒有其他藥物可以與之形成競爭，價格很難壓到一個理想的水平。

無論是百濟(jì)神州的澤布替尼，還是諾誠健華的奧布替尼，在其中都被賦予了這樣重要的意義——讓國內(nèi)病患用更少的錢治病。

而比起伊布替尼十多年的艱辛誕生之路，以及澤布替尼國外國內(nèi)多中心的推進(jìn)，諾成健華的奧布替尼可謂是順風(fēng)順?biāo)?。公司成立不到五年上市，用了不到六年便有一?類新藥（奧布替尼）被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，諾誠健華的節(jié)奏頗快。

但諾成健華卻誕生在一個新藥公司的低谷時期。

彼時，藥審改革才剛剛拉開帷幕。在這一分水嶺前，中國的醫(yī)藥市場被大量仿制藥牢牢占據(jù)，新藥審批不多。

再加上當(dāng)時沒有藥品上市許可持有人制度（MAH，即將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離），初創(chuàng)藥企哪有自己包攬生產(chǎn)的底氣和資本呢。

現(xiàn)實(shí)的確是，在2015年以前創(chuàng)辦的新藥公司，大家都過得并不容易。

直接原因是缺錢。對當(dāng)時的VC來說，看不到真能拿出來賣的藥就算了，動不動還要“10年10億”的投入，一般人誰受得住。

如今的上市公司如貝達(dá)藥業(yè)、信達(dá)生物、微芯生物、康寧杰瑞，都曾經(jīng)歷過資金鏈緊張、低價出讓藥物開發(fā)和銷售授權(quán)的窘境。

2015年的前半段，崔霽松還在一家CRO（研發(fā)外包）公司做CEO兼首席科學(xué)官。這以前四年多的時間里，她帶著團(tuán)隊(duì)做了很多臨床前研究。

“篩了好多化合物，我們都挺看好的。但我們也不知道最后真正成藥的是哪一個?！碑?dāng)時也在那家CRO公司生物團(tuán)隊(duì)的趙仁濱回憶。

一直為他人做嫁衣，并不好受。對這批跨國藥企回來的博士們來說，這種所有權(quán)的缺失是一種遺憾?？楷F(xiàn)有的能力研發(fā)獨(dú)屬于自己的藥，顯然更有吸引力，也更具現(xiàn)實(shí)意義。

關(guān)于創(chuàng)業(yè)，崔霽松那時尚未下定決心。當(dāng)時藥審改革才剛剛開始，未來的形勢并不明朗。

恰在此時，施一公出現(xiàn)了。實(shí)際上，他們從美國就已經(jīng)認(rèn)識，也一直有著回國開發(fā)新藥的想法。再加上前輩BTK抑制劑伊布替尼被美國加速審批、在中國也開始臨床的現(xiàn)狀。于是在2015年，崔霽松和施一公聯(lián)合創(chuàng)立了諾誠健華。

團(tuán)隊(duì)倒是不缺人。20多個人跟隨崔霽松而來：陳向陽負(fù)責(zé)化學(xué)開發(fā)，后來成為了公司的CTO；劉瑞勤和趙仁濱負(fù)責(zé)生物開發(fā)，后分別擔(dān)任公司的生物學(xué)和商務(wù)副總裁、注冊事務(wù)和臨床開發(fā)副總裁；孔祥龍在南京負(fù)責(zé)化學(xué)開發(fā)，是現(xiàn)在的藥物化學(xué)副總裁。

“再加上一些職能部門，從支持到科學(xué)的一些部門勉勉強(qiáng)強(qiáng)算全了。”崔霽松回憶道。

可實(shí)驗(yàn)室是個大問題。如果建自己的實(shí)驗(yàn)室，一是需要有地方，二是需要大筆的錢來買儀器，動輒千萬、上億的開銷。但若沒有實(shí)驗(yàn)室，臨床前研究階段稍微有個變化，都會不太方便。

在這種情況下，從高校租一間實(shí)驗(yàn)室，就顯得性價比高多了。

于是，當(dāng)時諾誠健華四五個人的生物團(tuán)隊(duì)，就在清華大學(xué)的一間實(shí)驗(yàn)室里測試藥物的活性、藥代。實(shí)驗(yàn)室在地下二層，不見天日。

“奧布替尼申報IND（新藥研究申請）的時候，我們的實(shí)驗(yàn)室剛落成不久”，陳向陽回憶。

奧布替尼的前半生，離不開這個地下實(shí)驗(yàn)室的貢獻(xiàn)。

晶型研究的無底洞

條件是差了點(diǎn)，不過一開始，研發(fā)進(jìn)展還算得上順利。

到2016年底，研發(fā)團(tuán)隊(duì)就著手準(zhǔn)備材料申請臨床試驗(yàn)了，速度相當(dāng)快。要知道，整個臨床前研究包括藥效、藥理、藥代、毒理、工藝等多個環(huán)節(jié)，少說也得一年多。

沒成想，眼看著臨門一腳，晶型卻出了問題。

作為一款小分子化學(xué)藥，奧布替尼最終能否成藥、藥物是否穩(wěn)定、藥效如何、患者吸收情況等，全部依賴于其化合物分子的排列方式，也就是晶型。就好比石墨和鉆石，就是兩種不同的晶型形態(tài)。

藥物晶型當(dāng)然需要穩(wěn)定?！耙话愣?，我們會做一個評估，比如說哪一個晶型熱力學(xué)上最穩(wěn)定。理論上來說我們希望用熱力學(xué)上最穩(wěn)定的晶型再往下做，否則的話放置時間久了，或者受熱，萬一它又變成另外一種更穩(wěn)定的就麻煩了?！标愊蜿柋硎?。

譬如1996年美國雅培制藥公司推出的抗艾滋病針劑利托那韋，上市后漸漸被人發(fā)現(xiàn)藥物內(nèi)有沉淀物，再拿去測試，發(fā)現(xiàn)其晶型已經(jīng)從亞穩(wěn)定的I型，變成了更穩(wěn)定的II，而藥物的溶解度、有效性都因此發(fā)生改變。

在上市兩年后，利托那韋便黯然退市。到雅培重新完成開發(fā)，再將其推回市場，又是幾億美元的成本扔了出去。

但太穩(wěn)定，就像鉆石一樣，本就難以成藥；就算成了藥，患者也根本無法吸收。

也正因如此，一般而言，藥企在確定化合物后，會找出幾種不同的晶型，再通過各項(xiàng)測試，篩選出最適合成藥的那個。

最初，陳向陽帶著團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了A、B、C、D、E五個晶型，B最穩(wěn)定，A穩(wěn)定性稍弱于B，相對而言是其中穩(wěn)定又溶解性不錯的那款。

本來，關(guān)于奧布替尼晶型的開發(fā)至此就該告一段落了。用陳向陽的話來說，晶型的研究其實(shí)是個無底洞?！拔覀冊趺粗牢覀儸F(xiàn)在找到是最穩(wěn)定的？只能說比如找了5個，這5個中找一個最穩(wěn)定的，有可能別人會再找到第6、7、8個?！?/p>

晶型確定后，團(tuán)隊(duì)把原料藥制作部分外包給了一家CRO。結(jié)果過了快一個月，對方反饋說：“這個做10克、100克沒問題，但再想做更多就做不出來了?！?/p>

據(jù)陳向陽回憶，對方發(fā)現(xiàn)小批量生產(chǎn)還好，但如果大量生產(chǎn)，所用的溶劑殘留超標(biāo)，這不符合ICH標(biāo)準(zhǔn)。

換言之，此前幾個月的體外研究算是打了水漂。而在這之前，團(tuán)隊(duì)本已寫好報告，準(zhǔn)備提交臨床試驗(yàn)申請。

一籌莫展之際，團(tuán)隊(duì)倒是又發(fā)現(xiàn)了一個更穩(wěn)定的F晶型，但比之A晶型，F(xiàn)晶型的溶解性更差，這就影響到體內(nèi)吸收。

整整大半年，崔霽松和其他素有跨國藥企經(jīng)驗(yàn)的海歸博士們更加意識到制劑的重要性。實(shí)際上，小分子藥越發(fā)面臨難溶的阻礙，制劑是必須要要解決的難題。

經(jīng)過和外部顧問的商討，最終大家決定采用固體分散體技術(shù)解決難溶性問題。經(jīng)過這樣處理的藥物能夠提高其溶出度，也就是提升藥物在人體內(nèi)的吸收和生物利用度。

整個制備過程一點(diǎn)都不難理解：化合物難溶，那就想辦法把它打成無定型的粉末，打到跟奶粉一樣，溶解性問題自然就解決了，再把粉末制成片劑或者膠囊，這就可以幫助藥物提升在體內(nèi)的吸收。

但實(shí)際操作起來，依然頗為復(fù)雜無定型狀態(tài)必定在熱力學(xué)上不穩(wěn)定，有什么辦法保持它的物理穩(wěn)定性？這就關(guān)乎制備工藝（噴霧干燥還是熱熔擠出）和載體的選擇。

最終他們確定了利用噴霧干燥技術(shù)，把原料藥和一種高分子載體制成固體分散體，這就滿足了藥品物理和化學(xué)穩(wěn)定性要求。

具體制備時，團(tuán)隊(duì)將原料藥與這種載體一同溶解在有機(jī)溶劑中，然后經(jīng)過噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥后，溶劑會很快揮發(fā)，噴出來的就是奶粉一樣的粉末，這樣的粉末是一個個球狀的固體，有很多孔隙。

圖源：A Model-Based Methodology for Spray-Drying Process Development

同時，在這些粉末中，藥物分子吸附在一個個高分子化合物上面，且狀態(tài)穩(wěn)定，呈現(xiàn)無定型狀態(tài)，不會發(fā)生轉(zhuǎn)晶。

經(jīng)過這樣一番處理，藥物在體內(nèi)的釋放和吸收就會比較快。據(jù)趙仁濱介紹，經(jīng)過體外及動物試驗(yàn)的驗(yàn)證，其生物利用率可以達(dá)到70-80%，且個體差異較小。

這也就意味著，患者都只需要一個較低的劑量達(dá)到更高的暴露量，就能滿足治療需求。

至此，這道坎兒才算真算跨了過去。事實(shí)上，晶型只是其中一個研究環(huán)節(jié)。整個臨床前研究反復(fù)經(jīng)過從體外（蛋白、細(xì)胞）到體內(nèi)（動物試驗(yàn)中藥代藥理毒理）以及CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）這幾大關(guān)卡之后，這個藥終于可以到人體中真正走一遭了。

漫長、磨人的臨床

不過即便在臨床前研究中，藥物的毒理、藥代、藥效等都沒問題了，真到了人體內(nèi)研究又可能是另一番天地。

畢竟臨床前階段，研發(fā)團(tuán)隊(duì)都是在細(xì)胞和動物（多用小鼠、大鼠、猴子等）體內(nèi)測定藥物的穩(wěn)定、安全、吸收、效果等數(shù)據(jù)，與人的復(fù)雜性不可同日而語。

也正因這樣的復(fù)雜性關(guān)乎生命，人體的臨床試驗(yàn)才要經(jīng)過 I~III 期之久。面對這樣龐雜且漫長的試驗(yàn)，對整個臨床團(tuán)隊(duì)來說，考驗(yàn)之重、壓力之大可想而知。

要知道，這段磨人的時光，實(shí)際上在臨床之前就開始了。臨床團(tuán)隊(duì)面對的第一個要務(wù)，是選擇試驗(yàn)地點(diǎn)（Site）及主要研究者（PI）。

當(dāng)時，公司將奧布替尼的目標(biāo)適應(yīng)癥定為B細(xì)胞淋巴瘤，并尋找具有臨床研究資質(zhì)（符合GCP）的醫(yī)院。

然后首先要選定在B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域有豐富臨床試驗(yàn)的主要研究者，與其充分溝通臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計和可能遇到的問題、預(yù)期的入組情況等。主要研究者確定之后，還要根據(jù)臨床試驗(yàn)的要求，在具有臨床研究資質(zhì)（GCP）的醫(yī)院選擇合適的參加單位。

科室里還得有合適的研究者，譬如對淋巴瘤頗有經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師；醫(yī)院和科室的資質(zhì)又得符合 GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范），不然監(jiān)管部門那兒連門檻都邁不進(jìn)去。

真跨進(jìn)臨床，每個階段又有各自必須完成的任務(wù)和目標(biāo)。

我們大概都聽說過，臨床 I 期最重要的目標(biāo)是確定藥物的安全性和耐受性。但這安全性如何驗(yàn)證？實(shí)際上是通過完成劑量遞增試驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)的。

這聽起來不難理解，給腫瘤患者太低的劑量，就達(dá)不到療效；如果劑量太大，副作用可能就無法承受，畢竟從動物到人，劑量是不可能一對一的。

在 I 期，要選定一個起始劑量，開展劑量遞增試驗(yàn)探索 DLT（劑量限制性毒性），結(jié)合體內(nèi)藥代和藥效動力學(xué)特征確定最大耐受劑量（MTD）或最佳生物學(xué)劑量（OBD）。

想找到這樣一個范圍，只能一步步做劑量爬坡。

“你只能希望你的起始劑量既安全又比較接近有生物效果，然后設(shè)計一個合理的劑量梯度，在起始劑量之上，第 2 個劑量，第 3 個劑量，第 4 個劑量，出于安全性考慮通常梯度越來越小?！标愊蜿柋硎?。

換言之，爬得快了，很快到 DLT ，但可能并沒有找到那個真正的最大耐受量；爬得慢了，會影響病人獲益，增加投入和試驗(yàn)時間。

而這個過程中，醫(yī)學(xué)、臨床藥理和臨床運(yùn)營團(tuán)隊(duì)必須保持密切溝通。

以爬坡的起點(diǎn)為例，早在進(jìn)入 I 期前，臨床前團(tuán)隊(duì)根據(jù)過往試驗(yàn)數(shù)據(jù)，根據(jù)動物體內(nèi)測試過的有效劑量，結(jié)合毒理數(shù)據(jù)，計算出一個比較安全的起始劑量，推薦給臨床團(tuán)隊(duì)的人。

就算劑量爬坡好了，I 期終點(diǎn)達(dá)到，試驗(yàn)進(jìn)入 II 期，主要是在推薦的二期劑量下面做“proof of concept”，也就是看療效及安全性。

當(dāng)然，II 期的觀察時間比 III 期要短，可以來采用一些替代終點(diǎn)判斷臨床療效。對于嚴(yán)重威脅到生命或臨床急需的藥物，可以申請附加條件上市申請。

而在整個過程中，有時需要對方案進(jìn)行修改和優(yōu)化的，這也就總難免帶來這群博士間類似的唇槍舌劍。有時一場漫長的會開下來，大家仍無法達(dá)成一致，就只能匯總意見，再分頭研究，再碰，再調(diào)整，如此往復(fù)，達(dá)到共識。

不過，這些狀況都是可控的。這種可控不只在于團(tuán)隊(duì)內(nèi)部基于科學(xué)的依據(jù)達(dá)成共識解決問題，還需要公司各相關(guān)部門的通力合作配合，包括臨床一線扮演著重要角色的運(yùn)營團(tuán)隊(duì)、醫(yī)學(xué)研究、數(shù)據(jù)統(tǒng)計、藥物警戒和臨床藥理等。

簡單來說，臨床協(xié)調(diào)員（CRC） 負(fù)責(zé)協(xié)助研究者將這一個計劃落地，是公司外部人員，弄清楚患者合適需要回來隨訪，患者隨訪期間的 CT、超聲檢查及驗(yàn)血等項(xiàng)目，都由 CRC 負(fù)責(zé)跟醫(yī)院安排；同時，CRC 還要把臨床試驗(yàn)所有數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫中。

臨床監(jiān)察員（CRA ）則是公司內(nèi)部派出的人，定期去臨床機(jī)構(gòu)檢查臨床方案落地情況，包括藥品分發(fā)是否存在問題，確認(rèn)藥品分發(fā)及剩余數(shù)量，數(shù)據(jù)錄入是否真實(shí)、準(zhǔn)確等。

除了內(nèi)部的CRA和外部的CRC，公司還有一支醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，前期負(fù)責(zé)設(shè)計臨床方案，臨床期間則要做患者入排、然后進(jìn)行醫(yī)學(xué)上的監(jiān)察，尤其是對不良反應(yīng)和療效評估相關(guān)的事件更為關(guān)注，之后結(jié)合藥物警戒部門，全面收集和處理臨床試驗(yàn)中的安全性事件。

臨床藥理部門團(tuán)隊(duì)必須弄清楚，臨床上患者的藥物暴露量（血液內(nèi)藥物濃度）和劑量的關(guān)系，暴露量與療效及不良反應(yīng)的關(guān)系，藥物在人體當(dāng)中還會出現(xiàn)在哪些器官，以及它的排泄途徑，有哪些合并用藥是禁止的……這些最終都將以文字形式出現(xiàn)在藥品說明書上。

每天、每周、每月，臨床的推進(jìn)情況都能按部就班地總結(jié)匯報，并進(jìn)行充分討論，以確保不出紕漏。

那什么是不可控的？

“完不成入組目標(biāo)。比如我們設(shè)定在某個時間一定要完成多少例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入組，但時間過去一半，才完成 1/3 的時候，這肯定是讓我們很焦慮的”，趙仁濱回憶：“我們必須要及時分析入組延遲的原因，想盡一切辦法加快入組?！?/p>

另一個大考是新冠疫情。防控措施鋪開，有的村里，外人進(jìn)不去，里面的人出不來，都有可能影響已經(jīng)入組的患者的藥品發(fā)放，和定期去定點(diǎn)醫(yī)院完成相關(guān)訪視和檢測。

那一段時間內(nèi)，數(shù)據(jù)的收集和反饋盡管有困難，但也必須迎難而上，保證有效的統(tǒng)計分析。

好在，II 期的試驗(yàn)還是如愿達(dá)到了終點(diǎn)，并且依據(jù) II 期數(shù)據(jù)申報優(yōu)先審批和附條件上市申請。

這也是新的注冊管理辦法對于創(chuàng)新藥的加速通道。

一方面，這個藥又是當(dāng)時淋巴瘤患者所急需的，即便是第一個 BTK 抑制劑伊布替尼，包括信達(dá) PD-1 的霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥，在國內(nèi)也是有條件獲批的；

另一方面，CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）對所謂“更好的藥”也十分關(guān)注，“譬如療效更好，或者達(dá)到同樣療效，副作用更小等”，相關(guān)業(yè)內(nèi)人士告訴虎嗅。

而諾誠健華拿到的 II 期數(shù)據(jù)顯示，奧布替尼的有效率（80 例慢淋患者，隨訪時間中位 25.6 個月的總緩解率 ）能達(dá)到 90% 以上。“安全性良好，可以一天吃一次”，崔霽松表示。

中國科學(xué)院院士陳凱先也曾公開表示：“奧布替尼是潛在同類最佳的 BTK 抑制劑，有更加精準(zhǔn)的靶點(diǎn)選擇性，能做到 90% 以上的顯著抑制率，而對其他的激酶沒有抑制作用，選擇性非常好，有很好的安全性和優(yōu)異的療效?！?/p>

當(dāng)然，所謂的有條件審批，后面一定要做確證性的試驗(yàn)。但這又是后話了。

落地

奧布替尼申報上市的那天，已接近 2019 年年底。陳向陽、趙仁濱一行人一共抱著300多個鼓鼓囊囊的文件袋——如果摞起來，大概有快兩層樓那么高。

雖然材料遞給了CDE，但諾誠健華的這些負(fù)責(zé)人們，包括崔霽松，沒有誰能從心里甩去這 300 多個沉甸甸的袋子。

新藥審評是一個漫長和嚴(yán)格的流程，經(jīng)過藥審中心各技術(shù)部門的專業(yè)審評，核查中心的現(xiàn)場核查和GMP符合性檢查，以及中檢院的注冊檢驗(yàn)，才能最終獲得注冊證書。在整個過程中，公司上下各部門，不遺余力地配合和推動審評和核查工作。節(jié)假日也需要守在核查現(xiàn)場，以盡早完成審批工作。

“報一個新藥的 NDA 要扒層皮”的工作量不僅僅來自外部。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人姜洋于 2020年 3 月加入。

說穿了，姜洋的一大部分職責(zé)，是團(tuán)隊(duì)內(nèi)的“紀(jì)律委員”，“靠我們建立一個質(zhì)量體系，一個規(guī)章制度，以及一個人員上崗的流程”。

而被他盯得最緊的，是生產(chǎn)部門。

譬如姜洋要做的數(shù)據(jù)管理，便是要保證原始數(shù)據(jù)的真實(shí)和可追溯性。雖然諾誠健華相對年輕，但之前的研發(fā)也經(jīng)歷了四個年頭，必須要確保所有數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

還不僅僅是數(shù)據(jù)，設(shè)備的維護(hù)情況、試驗(yàn)的操作細(xì)節(jié)……姜洋就像影子，無處不在，還凈是挑刺兒。

對于NDA現(xiàn)場核查和商業(yè)化生產(chǎn)，姜洋面對的挑戰(zhàn)更是多方面的，從核查計劃的安排（這涉及到國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心的批準(zhǔn)，CMO的排產(chǎn)計劃和內(nèi)部的人員安排），到MAH質(zhì)量管理與CMO質(zhì)量體系的優(yōu)化，改進(jìn)和最終的萬無一失，這些工作都是公司成立以來從未經(jīng)歷過的，甚至是大部分人職業(yè)生涯也很難接觸到的。

這還僅僅是姜洋工作的一部分。用他的話來說，質(zhì)量是所有人的質(zhì)量，從研發(fā)到生產(chǎn)，再到商業(yè)化，沒有一個環(huán)節(jié)可以松懈。

就在這樣的海量工作之中，團(tuán)隊(duì)迎來了 2020 年的圣誕節(jié)。

很難有人不喜歡過節(jié)，崔霽松也不例外。公司里的人也一團(tuán)喜氣。偏偏到了六點(diǎn)多的時候，一家自媒體突然發(fā)出消息：諾誠健華的奧布替尼上市申請已經(jīng)獲批了。

崔霽松的第一反應(yīng)是，這可能是個 fake news，自己都沒接到 CDE 的通知，別人又哪來的消息。

直到真正看到 CDE 網(wǎng)站上更新了奧布替尼的批準(zhǔn)日期，壓在崔霽松心里一年多的大石頭才終于落下。

崔霽松和高管團(tuán)隊(duì)終究沒有享受到節(jié)日的快樂。這一晚上，他們就在公司里不斷開會，安排接下來的生產(chǎn)、裝瓶、印刷、銷售等大大小小的緊急工作。

不過，研發(fā)和生產(chǎn)只是一個開始，接下來崔霽松和團(tuán)隊(duì)要接受的挑戰(zhàn)是奧布替尼商業(yè)化表現(xiàn)。

一方面，整體來看，BTK 抑制劑在中國仍算是新市場，前文說的老大哥伊布替尼進(jìn)入中國市場也不過三年多的時間，市場教育仍在繼續(xù)。

另一方面，百濟(jì)神州的澤布替尼比奧布替尼早問世半年，來勢洶洶；后來者中也不乏恒瑞、人福這樣的老牌公司，但尚需時間。

根據(jù)弗若斯特沙利文報告，2019 年中國 BTK 抑制劑市場規(guī)模雖然只有 7 億元，但五年內(nèi)年均復(fù)合增長率將有 60.1%之高。對剛剛組建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的諾誠健華來說，這一場大戰(zhàn)才剛剛開始。

沒有終點(diǎn)的競速賽

其實(shí)，奧布替尼誕生的過程中還有一個小插曲。

最初，崔霽松并不想做奧布替尼的腫瘤，只想做自身免疫性疾病。要知道，當(dāng)時雖然已有伊布替尼等 BTK 抑制劑上市，但還沒一個在BTK靶點(diǎn)上能拿下該疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥。如果做成了，這就是真正的 first-in-class。

“當(dāng)時一些專家建議在中國做淋巴瘤”，崔霽松也看到了患者未被滿足的需求，以及需要降低用藥費(fèi)用的需求。

同時，對于一個全新的適應(yīng)癥來說，原原本本走完臨床可能還要好幾年，也還要再幾個億的開銷，初創(chuàng)公司就算再能輸血，承受的壓力也真是山大。

種種原因之下，崔霽松才帶著團(tuán)隊(duì)先把中心移到了淋巴瘤上，并于2020年底順利獲批上市。

這其實(shí)就是我國藥企做me-too、me-better和me-best，并實(shí)現(xiàn)best-in-class的最大意義。

First-in-class 當(dāng)然重要，這意味著遠(yuǎn)方，意味著全球競爭力；而 me-too、me-better和me-best 等更能解決眼下的問題。二者并不矛盾，且都十分重要。

不過，我們需要避免做得太過一窩蜂，更需要通過科學(xué)驅(qū)動創(chuàng)新，以患者收益為最大根本。

同時，我國真正做首創(chuàng)新藥的公司實(shí)在是屈指可數(shù)?；貧w到本質(zhì)，我們無法否認(rèn)國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)缺乏對First-in-class靶點(diǎn)的基礎(chǔ)研究?？紤]到現(xiàn)在我們對中國新藥的定義——還未在其他國家上市，在國內(nèi)為首發(fā)，面對醫(yī)藥行業(yè)越來越全球化競爭的格局，在更大的舞臺上，則需要付出更大的努力。

不僅如此，我國醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)的基礎(chǔ)，譬如儀器、試劑等，也頗受掣肘。曾有投資人對虎嗅表示擔(dān)心：“如果有一天某樣試劑被加 30% 的關(guān)稅，國內(nèi)的藥企怎么辦？又有幾家能做到毛利潤 30% 的？”

對國內(nèi)的醫(yī)藥公司來說，要走的路還很長，根本望不到邊。瘋狂地自建研發(fā)管線也好，引入產(chǎn)品授權(quán)也罷，不僅要在國內(nèi)做臨床，還得在國外做多中心……

沒有人敢停下來：疾病沒有邊界，市場也沒有。

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End

原標(biāo)題：《3年虧損超30億，一款腫瘤藥背后的研發(fā)生死戰(zhàn)》

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