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出品丨虎嗅醫(yī)療組

作者丨蘇北佛樓蜜

題圖丨電影《達拉斯買家俱樂部》

一項價值26億美元的巨額交易在醫(yī)療圈霸屏了。

8月10日，榮昌生物創(chuàng)造中國單藥授權(quán)金額記錄，宣布與美國生命科學公司Seagen達成一項全球獨家許可協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化其公司的產(chǎn)品“維迪西妥單抗”。

Seagen這家公司花錢買下了榮昌生物自主研發(fā)藥物在特定區(qū)域的開發(fā)權(quán)和商業(yè)權(quán)，還是比大價錢，26億美元，超過100億人民幣。

不止于此，榮昌生物將獲得維迪西妥單抗在Seagen區(qū)域凈銷售額從高個位數(shù)到百分之十幾的梯度銷售提成。Seagen獲得維迪西妥單抗在榮昌生物區(qū)域以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，榮昌生物將保留在亞洲區(qū)（除日本、新加坡外）進行臨床開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。

Seagen賣藥盈利的錢，還要給榮昌生物高比例分成，我們站著把錢掙了。

Seagen這家公司來頭不小，截至目前，在全球已經(jīng)上市的13款A(yù)DC藥物中，Seagen參與研發(fā)的ADC藥物就有3款，其中Adcetris終結(jié)了難治性霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域40多年治療方案沒有改變的歷史，同時也成為了霍奇金淋巴瘤一線治療的新標桿。被這樣的公司肯定，榮昌生物的實力不容小覷。

消息一出，榮昌生物制藥盤初沖高近五成至145.5港元，成了半年以來港股最高漲幅。這一切因為一款藥物，他背后的技術(shù)和名稱叫做抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

面對ADC，另一個藥廠羅氏可能會理解這種驚心動魄。

對于藥廠來說，美國食品藥品監(jiān)管局 （FDA）公布新藥評審結(jié)果的那天是個特殊的日子，它可能關(guān)系著公司的命運。因為沒人能莫得清FDA的“脾氣”，藥廠常常在忐忑中等待“最后審判”，另一頭，資本市場的分析師們也開始了長篇大論的審批預(yù)演。

但2013年2月22日這一天似乎是一個例外。那一天，大藥廠羅氏的抗體偶聯(lián)藥物 Kadcyla (ado- trastuzumab emtansine, T-DM1) 獲得了美國FDA批準，用于治療一種特定類型的乳腺癌，和藥物上市之前重要被廣泛討論和預(yù)測的日常不同，Kadcyla贏的毫無懸念。

（ 注：針對HER2陽性同時對曲妥珠單抗和紫杉醇有抗藥性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者）

這意味著抗體偶聯(lián)藥物作為一種新型的抗癌藥物，在被FDA冷落20年后終于將刺刀揮向?qū)嶓w腫瘤，也正式進入蓬勃的發(fā)展期。

彈指一揮間，8年過去，2021年6月，我國終于有了第一款自主研發(fā)生產(chǎn)的國產(chǎn)ADC藥物——榮昌生物的維迪西妥單抗，用于單藥治療特定類型的胃癌（HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌），也在同時探索著針對乳腺癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌和膽管癌的作用效果。

首款的消息總是振奮人心，即便我們比美國的藥廠晚了將近十年，我們或許可以開始思考，ADC藥物能替代火熱的單克隆抗體，成為中國醫(yī)藥下一個黃金十年的名片之一嗎？

你的抗體，藥廠的“小困境”

時間的指針回撥，一百多年前，“魔術(shù)子彈”學說被首次提出，科學家們發(fā)現(xiàn)，動物體內(nèi)具有靶向特異性的抗體可以用來治療疾病，他們就像子彈一樣可以精準狙擊，免疫療法從此登上歷史舞臺?？茖W家對人體精密運行的免疫系統(tǒng)開始了長達百年的探索之路。

抗體是最重要的主角，它是一種由效應(yīng)B細胞分泌的免疫球蛋白，協(xié)助免疫系統(tǒng)鑒別、中和抗原或其他外來物質(zhì)，當動物體受抗原刺激后就可以產(chǎn)生抗體，它的作用很簡單，那就是保護。

抗體的類型并不是單一的，它的種類和作用受抗原分子上的“決定簇”影響，可以把這個“決定簇”理解成對效應(yīng)B細胞產(chǎn)生不同刺激的各種物質(zhì)的集合，一般情況下，抗原分子都有很多個抗原決定簇，因此，免疫動物所產(chǎn)生的抗體實為多種抗體的混合物，生產(chǎn)出得這些混合物，也叫做“多克隆抗體”。

多克隆抗體雖好，但問題也不少。首先，用這種傳統(tǒng)方法制備抗體效率低、產(chǎn)量有限，且動物抗體注入人體可產(chǎn)生嚴重的過敏反應(yīng)。那么，如果可以把這些混合物抗體進行分離純化，做成單一抗體的“純凈物”，是否可以更好的治療疾病，讓其中一種抗體的作用發(fā)揮到最大并解決產(chǎn)量和過敏的問題？

經(jīng)過了多年研究后，我們得到了肯定的答案，科學家發(fā)明出了單克隆抗體技術(shù)（單抗）。

將人體的效應(yīng)B細胞和小鼠的癌細胞進行雜交融合，生成的融合細胞既具有瘤細胞不斷分裂的能力，又具有免疫細胞能產(chǎn)生抗體的能力，同時，融合后的雜交細胞（雜種瘤）可以產(chǎn)生大量相同的抗體，當其應(yīng)用于醫(yī)療中時，高純度高特異性將會大大減小副作用。

治療性單克隆抗體的分類和作用機制，圖中包含（A）單克隆抗體識別腫瘤特異性抗原，與靶細胞結(jié)合，直接殺死癌細胞，或通過免疫細胞介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和誘導補體導向細胞毒性（CDC）等方式。單克隆抗體還可以通過阻斷細胞因子、趨化因子、毒性抗原（B）或免疫檢查點信號通路（C）來抑制腫瘤進展，或者通過放射免疫結(jié)合物（D）和抗體偶聯(lián)藥物（E）分別向癌細胞輸送放射性同位素或強效毒性藥物。當然其中還包含（F）雙特異性抗體用一只“手臂”結(jié)合免疫細胞上的激活抗原，用另一只“手臂”結(jié)合癌細胞，促進免疫效應(yīng)細胞向癌細胞“進軍”，圖源：Nature

這項“單克隆抗體技術(shù)”有多重要？1984 年，技術(shù)的發(fā)明人獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，更加深遠的影響是，生物醫(yī)學新紀元因它而到來了。

從1980年代末期第一款鼠源單克隆抗體藥品上市開始，單克隆抗體經(jīng)歷多次更新迭代，針對不同適應(yīng)癥的藥品接連上市。截至目前，美國FDA用35年的時間批準超100款抗體藥物。其中，2006年抗體藥物的批準逐步進入常態(tài)化，到2015年FDA批準了第50款抗體，距第一款抗體藥物已歷時29年。但從第50款抗體到第100款抗體的獲批，歷時僅6年時間。

尤其是最近幾年，抗體藥物的巨大潛力被挖掘出來，呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。以PD-1靶點為例，自2014年首款PD-1腫瘤免疫療法獲批至今，很多研究已證明了它們在多種癌癥中的治療潛力。例如默沙東公司（MSD）的PD-1抑制劑帕博利珠單抗，以及百時美施貴寶（BMS）的PD-1抑制劑納武利尤單抗等已成為全球“明星”藥物。

過去幾年，越來越多的PD-1/PD-L1抗體管線進入臨床開發(fā)，中國也是其中重要的參與者之一。

“大爆發(fā)“、“里程碑”，這些詞匯來自單克隆抗體的黃金時代，因為單克隆抗體的出現(xiàn)，我們有了可以和更多疾病博弈的可能性，尤其是當我們面對癌癥、自身免疫疾病和病毒流行病的時候。

數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)在仍有近870款抗體在臨床開發(fā)中，約36％的管線集中在10個經(jīng)過驗證的靶點，在中國，針對PD-1/PD-L1、HER2、CTLA-4、EGFR和CD20的抗體管線最為豐富，一些較新的靶點包括4-1BB、LAG3和CD47等。

紅火背后，也有問題，一句話道出了天機。不少投資人告訴虎嗅，“目前我們或許不需要那么多PD-1單抗，這已經(jīng)成為一個殘酷的事實?！?/p>

簡單來說靶點的趨同性限制了價值的想象力，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，在2019-2020年，四大國產(chǎn)PD-1在中國重點省市公立醫(yī)院中雖呈爆發(fā)式增長，但是相比從2019年一季度到2020年三季度動輒翻倍的增長，2020年四季度卻已開始有增長速度放緩的趨勢?！昂驪D-1的時代真的來了。”

藥廠只有兩個選擇，要么開發(fā)未經(jīng)驗證的新靶點單克隆抗體，和意味著大量的投入和背后無法預(yù)估的風險。要么在靶點的海洋里和同行競爭，把自己的藥物效果做到最好，或者說沒有最好，只有更好。兩條路都不容易。

螳螂捕蟬，黃雀在后。相比于單克隆抗體，由于自身特性決定，當面對相同的靶點時，ADC的療效往往更優(yōu)。這是否意味著ADC可以后路包抄，迎來更大的機會？

高效背后

當你讀完上面的部分，了解什么是單克隆抗體后，有一個小方法可以讓你更好的明白什么是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。簡單來說，ADC就像單克隆抗體的兒子，繼承了它部分消滅疾病的“超能力”——抗體，還進化出了屬于自己的武器——藥物，它是抗體和藥物的集合體。

ADC藥物是由單克隆抗體與小分子藥物（細胞毒素）偶聯(lián)而成，其結(jié)構(gòu)包括抗體、連接子和細胞毒素三大部分。作用原理是先通過單克隆抗體的靶向作用，特異性地識別腫瘤細胞表面的抗原，然后利用細胞本身具備的內(nèi)吞作用使化學藥物進入腫瘤細胞體內(nèi)發(fā)生藥力，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。

由于殺傷力強大的小分子藥物進入腫瘤細胞體內(nèi)才開始釋放，因而不僅顯著提高了藥物的安全性，大幅降低了副作用，且極大地增強了有效性，療效優(yōu)于靶向同靶標的普通單克隆抗體，成為近年來抗體研究的前沿和發(fā)展趨勢之一。

ADC近年來十分火熱，并進入了獲批的密集期，究其根本，是因為它的臨床效果表現(xiàn)十分良好。

目前，已經(jīng)上市的ADC藥物的治療范圍包括了血液瘤、乳腺癌、膀胱癌，并且適應(yīng)癥也在嘗試拓展到到胃癌等其他實體瘤中，上市藥品的指標都展現(xiàn)了令人欣慰的結(jié)果。

例如，獲批的藥品中，Mylotarg樹立了白血病的一線療法，Adcetris則是40年以來FDA批準的第一個難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥療法，Kadcyla作為第一個治療實體瘤乳腺癌的ADC藥物，在早期乳腺癌的輔助治療中，臨床終點頭對頭數(shù)據(jù)療效超過“明星藥物”曲妥珠單抗，為HER2陽性乳腺癌提供了更多療法選擇。Enhertu作為乳腺癌三線用藥，仍然能夠讓61%的患者病癥緩解，要知道，三線療法以處于治療的中后期，這樣的數(shù)據(jù)十分難得。

為何會有這樣的效果，我們以榮昌生物的首款獲批藥物維迪西妥為例，嘗試揭開ADC的神秘面紗。

前文我們已經(jīng)了解，ADC主要分為三部分：單克隆抗體+連結(jié)子+藥物（細胞毒素）。維迪西妥的抗體部分為靶向HER2（一個靶點）的人源單克隆抗體，連接子部分為 Mc-VC-PAB（一種可被組織蛋白酶剪切的連接子），荷載的細胞毒素為MMAE（一種毒性較強的微管蛋白抑制劑，其半最大抑制濃度(IC50)在亞納摩爾級別，說明藥品效果非常好，很小的用量就能達到不錯的效果)。

維迪西妥單抗的分子結(jié)構(gòu)，圖源，榮昌生物招股書

HER2是一種在多種組織中表達的腫瘤標志物，屬于表皮生長因子受體 （EGFR）家族的成員。正常生理狀態(tài)下，HER2在乳房、胃腸道、腎臟和心臟等多種組織中都存在，主要作用是促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。

當HER2基因發(fā)生擴增以及HER2基因產(chǎn)物發(fā)生過表達（表達太多）時，可能導致細胞不受控制的生長和腫瘤的形成。換而言之，某些腫瘤組織中HER2表達水平將高于正常組織的表達水平，所以，臨床上就可以采用靶向HER2的抗癌療法，針對性地殺滅該類腫瘤細胞，盡可能減少對正常細胞的傷害。

維迪西妥將抗癌劑MMAE選擇性地輸送至HER2表達的腫瘤細胞，來殺滅腫瘤。這一過程需要“三步走”

第一步，特異性結(jié)合腫瘤細胞并促進內(nèi)吞。維迪西妥的HER2抗體部分以高親和力結(jié)合至腫瘤細胞表面的HER2 胞外結(jié)構(gòu)域，隨后維迪西妥單抗分子被細胞內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運至溶酶體。

第二部，酶切并釋放毒素。在溶酶體的酸性環(huán)境下，活化的溶酶體酶對維迪西妥的連接子進行專一酶切，釋放出可以與之共價連接的細胞毒五肽小分子（微管蛋白解聚劑 MMAE）。

第三步，毒素讓腫瘤細胞凋亡。在細胞內(nèi)釋放的MMAE結(jié)合至微管或微管蛋白，破壞細胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導致有絲分裂細胞周期停止和細胞的凋亡。（整個過程如下圖）

維迪西妥單抗作用機制圖，圖源：弗若斯特沙利文分析報告

除上述途徑外，維迪西妥還可通過抑制HER2激活的下游信號通路而干擾腫瘤細胞的轉(zhuǎn)錄、生長和增殖，或通過單克隆抗體部分介導的ADCC效應(yīng)來發(fā)揮抗腫瘤作用。

單獨拆分ADC各個部分，也會發(fā)現(xiàn)不同的巧思和標準。例如，用于殺傷癌細胞的藥物部分，可使用的種類很豐富，化療藥物、毒素、放射性核素等對腫瘤細胞具有較大殺傷作用的細胞毒性物質(zhì)理論上都可以作為抗體藥物偶聯(lián)物的藥物部分。

在常規(guī)的化療中，化療藥物原則上在足夠高的濃度下都可以殺死癌細胞, 但由于缺乏特異性，在殺傷腫瘤細胞的同時，也易損傷機體正常細胞，導致嚴重的毒副作用。

ADC通過化學方法把細胞毒素和單克隆抗體偶聯(lián)，偶聯(lián)物在理想狀況下對正常細胞，尤其在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)不顯示活性，只有在腫瘤組織內(nèi)釋放。這樣ADC既有特異性識別腫瘤抗原的能力, 也保留了藥物殺傷腫瘤細胞的毒性，給藥后定向濃聚到腫瘤組織，選擇性地殺傷腫瘤細胞。

常見細胞毒素的化學結(jié)構(gòu)，紅色部分為常見偶聯(lián)位置，圖源：Antibodies

銜接單抗和藥物的偶聯(lián)接頭看似只是輔助，其實十分重要。

簡單地說，接頭至少要符合兩個標準：第一，在體內(nèi)足夠穩(wěn)定，不會在血液循環(huán)中脫落，避免偶練藥物脫落產(chǎn)生毒性。第二，在靶點目標的位置，需要有效地釋放化學藥物。

同時，接頭的設(shè)計會因ADC的不同而非常復雜，相同的接頭在不同的ADC分子中會表現(xiàn)不同性能。除此之外，有些偶聯(lián)物即使接頭不在腫瘤細胞內(nèi)釋放藥物也能產(chǎn)生療效，一部分接頭也會因偶聯(lián)的方式或抗體不同而導致沉淀 （聚合）反應(yīng)等。因此，選擇適當?shù)慕宇^和在適當位點偶聯(lián)適當個數(shù)的藥物十分重要。

很多數(shù)據(jù)顯示，臨床上成功的ADC具有幾乎所有抗體藥本身的優(yōu)點，同時又避免了單克隆抗體的缺陷，尤其重要的是，因為能釋放高活性的偶聯(lián)藥物，讓ADC療效明顯優(yōu)于抗體本身。此前，隨著Kadcyla和Adcetris的上市，科學家曾評論成ADC尤其在抗腫瘤領(lǐng)域?qū)碛型蔀樯锟贵w藥的主流。

資料來源：弗若斯特沙利文報告

如今，面對規(guī)模最大的腫瘤市場，以PD-1為主的單克隆抗體早已不是唯一解和最優(yōu)解，新技術(shù)更迭向前，帶著更好的治療效果進軍市場。榮昌生物維迪西妥的上市，就是最強有力的信號。

后勁不足的單抗市場

經(jīng)歷了烈火烹油、鮮花著錦的黃金十年，單抗市場似乎在等待新的注腳。

國產(chǎn)單抗的起步并不算太晚，我國在1999年批準了國內(nèi)第一個治療用單抗產(chǎn)品——注射用抗人T細胞CD3鼠單抗上市，比進口單抗產(chǎn)品在國內(nèi)上市時間還要早一年，但國內(nèi)企業(yè)并沒有抓住單抗發(fā)展的最佳時機，到2017年底只有10個批準文號對應(yīng)的6個品種上市。全球單抗在近10年來迎來了飛速發(fā)展，單抗產(chǎn)品已經(jīng)占據(jù)了生物藥物的半邊天。

我們在拼命追趕的同時，也在等待沖出靶點內(nèi)卷的困境，它隱藏在藥企的年報里。

根據(jù)相關(guān)創(chuàng)新藥企信達生物、君實生物、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥公布的2020年度業(yè)績數(shù)據(jù)，4大本土PD-1產(chǎn)品共計吸金近80億元。即便如此，也無法逃離上文提到的放緩局面。隨著醫(yī)保政策靴子落地，藥品談判不斷壓縮利潤空間，PD-1價格經(jīng)歷幾輪下降，PD-1也會告別此前超過90%的高毛利，生物制劑賽道似乎即將進入冷靜期?！皟?nèi)憂外患，卷生卷死?！?/p>

再加上，國內(nèi)PD-1扎堆研發(fā)推高了市場預(yù)期，新華網(wǎng)認為，很多生物仿制藥從根本上來說只能比稱為“微創(chuàng)新”。據(jù)統(tǒng)計，競爭最激烈的肺癌、胃癌、肝癌、食管癌上，每個適應(yīng)癥均有超過10家企業(yè)在研。

PD-1藥物扎堆也不過是國內(nèi)藥企創(chuàng)新藥研發(fā)同質(zhì)化的一個縮影，有限的臨床資源一旦被浪費在大量重復的研發(fā)項目上，那么真正具有價值的原創(chuàng)藥物研發(fā)項目進入停滯。

因此，選擇自主研發(fā)、聚焦新技術(shù)的藥企往往不明則已一鳴驚人。以榮昌生物為例，招股書中有這樣一組數(shù)據(jù)（下圖），2018-2020年這三年經(jīng)歷了連續(xù)虧損，但研發(fā)投入站營業(yè)收入的比例在2020年高達15301.37%，研發(fā)投入是盈利金額的153倍。

榮昌生物財務(wù)數(shù)據(jù)，圖源：榮昌生物招股書

這一數(shù)字或許能給深處迷局的PD-1市場和藥企帶來關(guān)乎未來的部分答案。

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End

原標題：《一個剛上市的國產(chǎn)藥憑什么賣出26億美元？》

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