新冠疫情暴發(fā)至今，不僅對公共衛(wèi)生構成全球性威脅，也對醫(yī)療系統(tǒng)和全球經濟造成了沉重負擔。為應對此次大流行，世界各國做出了前所未有的努力，包括抗病毒藥物的開發(fā)以及疫苗接種等。

近日，中國疾控中心主任、中科院病原微生物與免疫學重點實驗室主任高福院士等人發(fā)文提醒，在制定疫情防控策略時，仍需注意多項因素。該觀點文章發(fā)表在《中國疾病預防控制中心周報（英文）》（China CDC Weekly），題為《COVID-19從人類擴展至動物》（COVID-19 Expands Its Territories from Humans to Animals）。

高福等人指出，在SARS-CoV-2的傳播過程中，逐漸發(fā)現了幾種值得關注的變異株(VOC)，目前的研究也已證明，其中一些變異株具有更高的傳播能力，也更能抵抗恢復期和疫苗血清的中和作用，對公共健康構成全球威脅。

他們認為，SARS-CoV-2進化與人類應對策略之間的軍備競賽（arms race）還將持續(xù)一段時間。

SARS-CoV-2起源仍然是一個謎

文章寫道，對于任何流行病的病原體，追蹤“主犯”的起源對于了解其演變和預防未來的疫情都是至關重要的。

此前的研究顯示，與SARS-CoV-2相比，蝙蝠源冠狀病毒RaTG13的基因組在全基因組水平上與SARS-CoV-2最相似(96.2%)，但介導病毒進入人類細胞的刺突蛋白受體結合域(RBD)的氨基酸相似性僅為89.2%。緊接著，在不同國家也發(fā)現了多個與SARS-CoV-2高度相似的蝙蝠來源冠狀病毒基因組序列。

多項研究結果綜合表明，SARS-CoV-2更有可能來自蝙蝠。然而，科學界能確定的是，蝙蝠源冠狀病毒在獲得足夠的突變從而有能力感染人類之前，需要中間宿主，正如中東呼吸綜合征冠狀病毒的中間宿主為單峰駱駝。

此前有兩項研究顯示，在馬來穿山甲(體內發(fā)現SARS-CoV-2相關冠狀病毒，其RBD區(qū)域與SARS-CoV-2高度相似。但與SARS-CoV-2相比，總體基因組相似性均較低(<93%)，表明穿山甲不太可能是SARS-CoV-2的中間宿主。

實際上，到目前為止，SARS-CoV-2相關冠狀病毒從蝙蝠傳播給人類的途徑以及蝙蝠是否是最初的宿主仍未解開。

值得一提的是，此前的9月30日，高福領銜在頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表了一篇文章，引證了過去幾十年重要傳染病起源的持續(xù)性研究進展和經驗，對未知疾病的預防控制提供啟示，呼吁全球對COVID-19病原體起源去政治化，應站在科學的角度以開放的思想和密切的國際合作對病毒追根溯源。 

高福等人在文章中以HIV、HKU1（HCOV-HKU1）、SFTSV和MERS-CoV起源研究為例，提出追蹤病毒的起源需要長期和廣泛的樣本積累，這可能需要幾年或幾十年的時間。病毒的地理起源可能與最初的病人無關，在某些情況下，可能永遠也找不到“零號病人”。

高福指出，應重新評估大流行前有類似癥狀的患者，同時應重新檢測廣泛地區(qū)的存儲樣本。血庫和組織庫是回顧性血清學或基因組學研究的重要資源，特別是在疫情暴發(fā)前血液樣本或環(huán)境樣本中已出現病毒證據的國家或地區(qū)開展流行病學調查。此外，明確病毒的自然宿主或中間宿主也需要對易受病毒感染的動物樣本進行全基因組研究。 

病毒的溢出效應

高福等人在最新的文章中寫道，除人類外，還發(fā)現了其他幾種哺乳動物通過與COVID-19患者接觸而自然感染SARS-CoV-2，如動物園中的貓、狗、獅子和老虎、水貂和雪貂。雪豹、美洲獅和大猩猩也被發(fā)現在自然界感染了SARS-CoV-2。

在這些溢出事件中，與水貂相關的SARS-CoV-2變異體產生的影響最大。此前的研究和相關報告已明確，水貂也將SARS-CoV-2變異體傳播回了人類，并導致進一步的社區(qū)傳播。這也意味著，水貂和人類之間的病毒傳播形成了“雙向傳播”。

另外，除自然感染病例外，感染實驗也顯示多種動物都可能是SARS-CoV-2易感宿主，例如兔子、豬、狐貍、果子貍等。

上述大多數自然感染發(fā)生在家養(yǎng)動物中，但在野生動物中發(fā)現的病例要少得多。然而，美國近期的一項血清監(jiān)測顯示，在2021年的野生白尾鹿(Odocoileus virginianus)樣本中，有40%發(fā)現了抗SARS-CoV-2抗體。2019年和2020年分別有1份和3份樣本檢測到抗體。

高福等人指出，雖然尚不清楚野生白尾鹿的SARS-CoV-2是否由人類引入，但抗體陽性率的大幅上升表明，SARS-CoV-2曾在野生白尾鹿中傳播。由于北美野生白尾鹿的地理分布廣泛，數量眾多(約3000萬)，人類與野生白尾鹿的接觸可以通過野生動物恢復、野外研究、保護工作和一些野生動物相關的旅游、補充喂養(yǎng)、圈養(yǎng)鹿和狩獵等活動來實現。在這種情況下，它增加了來自野生動物的SARS-CoV-2擴散到人類的風險。

文章還從分子機制上進行了分析。SARS-CoV-2的RBD和ACE2的幾個關鍵位點的突變與病毒的跨種傳播密切相關。在SARS-CoV-2-RBD上，493、498和501位點被鑒定為決定宿主范圍的關鍵突變熱點。

而ACE2上的41和42氨基酸被鑒定為SARS-CoV-2 RBD結合的關鍵位點。在這兩個位點上有4種組合(Y41-Q42、H41-Q42、Y41-E42和H41-E42)，其中，Y41-Q42組合對SARS-CoV-2 RBD的結合親和力最高。此外，K31和K353被報道為突變熱點能夠顯著改變結合自由能，K353到A353的突變可能會破壞ACE2與SARS-CoV-2-RBD的結合能力。

宿主擴張尚未結束

文章在最后部分提醒，冠狀病毒的宿主擴張已被證實。之前的一項結果表明，一些正在發(fā)生的適應水貂的突變如果傳播回人類，甚至引發(fā)進一步的社區(qū)傳播，將對公共健康構成巨大威脅。

由于水貂是在養(yǎng)殖場養(yǎng)殖的，對水貂進行大規(guī)模屠宰可以有效防止水貂源SARS-CoV-2變異在水貂種群中傳播和突變積累。然而，對于野生動物不能采取類似的措施。

文章指出，當跨物種傳播發(fā)生并在新宿主種群中傳播時，需要適應性突變，因此需要更多的努力來調查野生白尾鹿的這些新變種的基因改變以及相應的傳播和傳染性對人類的影響。

文章尤其指出，由于SARS-CoV-2正在向野生動物蔓延，許多其他野生動物也會通過直接或間接接觸野生白尾鹿而感染SARS-CoV-2。有一些實驗研究表明，一些動物可能對SARS-CoV-2易感，如埃及果蝠、普通狨、獼猴、堤岸田鼠和北美鹿鼠。然而，這些只是冰山一角，因為大多數陸地野生動物對SARS-CoV-2的易感性還沒有經過測試。

此外值得關注的是，海洋野生動物(特別是海洋哺乳動物)對SARS-CoV-2的易感性研究幾乎空白。由于人類海洋活動頻繁(如海水養(yǎng)殖、海洋捕撈)，人類與海洋生物接觸的頻率較高。如果某些海洋生物對SARS-CoV-2高度敏感，則存在由人傳染給海洋生物的風險。

更嚴重的是，SARS-CoV-2可能在海洋生態(tài)系統(tǒng)中傳播，導致產生一些新的SARS-CoV-2變異，對人類造成未知威脅。

“因此，有必要對陸地和海洋野生動物，特別是易感野生動物進行大規(guī)模的SARS-CoV-2篩查，以監(jiān)測它們的感染和突變情況，制定進一步的防控策略?！备吒５热苏J為，這也為研究SARS-CoV-2的起源和跨物種傳播提供了更多的線索。