中世紀(jì)的歐洲，有一群癡迷于“煉金術(shù)”的人，他們夢(mèng)想著能夠“點(diǎn)石成金”，不過(guò)這一夢(mèng)想最終還是破滅了。然而，現(xiàn)代化學(xué)家們卻完成了另一項(xiàng)“化腐朽為神奇”的研究。

近日，美國(guó)斯克里普斯研究所教授余金權(quán)在《科學(xué)》發(fā)表論文，報(bào)道了一種將鈀催化脂肪酸一步轉(zhuǎn)化為α,β—不飽和羧酸或丁烯內(nèi)酯類(lèi)化合物的新方法，實(shí)現(xiàn)了把常見(jiàn)、廉價(jià)的“肥皂水”轉(zhuǎn)化為復(fù)雜、高值化學(xué)品的夢(mèng)想。

“這些反應(yīng)將成為制造復(fù)雜分子的通用工具，由于它們使用簡(jiǎn)單的氧分子來(lái)驅(qū)動(dòng)催化循環(huán)，因此有可能使化學(xué)產(chǎn)品更便宜、更容易開(kāi)發(fā)，并應(yīng)用于大規(guī)模制造。特別是在制藥行業(yè)，目前已經(jīng)開(kāi)始使用新反應(yīng)發(fā)現(xiàn)新藥?！庇嘟饳?quán)日前在接受媒體采訪時(shí)說(shuō)。

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員劉國(guó)生評(píng)價(jià)道，該研究堪稱(chēng)從簡(jiǎn)單有機(jī)分子到復(fù)雜功能分子高效構(gòu)建的典范，不僅是學(xué)術(shù)上從0到1的突破，在合成上也具有非常重要的價(jià)值。

有機(jī)化學(xué)界的“圣杯”

這項(xiàng)研究的本質(zhì)是碳?xì)滏I（C-H鍵）活化。劉國(guó)生告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，C-H鍵在有機(jī)分子中廣泛存在，實(shí)現(xiàn)C-H鍵的選擇性官能團(tuán)化，在基礎(chǔ)化工原料向精細(xì)化學(xué)品的高效轉(zhuǎn)化、基于有機(jī)分子后期修飾的新藥創(chuàng)制和新材料開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域，具有極大的應(yīng)用潛力，深刻影響著物質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程。因此，該問(wèn)題也成為化學(xué)家們寤寐求之的研究目標(biāo)。

有機(jī)分子中的不少C-H鍵具有高度相似的化學(xué)環(huán)境，如何區(qū)分這些相近的C-H鍵以實(shí)現(xiàn)選擇性活化及轉(zhuǎn)化是該領(lǐng)域的難點(diǎn)問(wèn)題，也是有機(jī)化學(xué)的“圣杯”。

研究C-H鍵選擇性活化有多種途徑，其中基于導(dǎo)向基團(tuán)的C-H鍵活化策略研究相對(duì)較多。劉國(guó)生解釋說(shuō)，這相當(dāng)于在分子上有一塊“磁鐵”，把催化劑吸到特定的C-H鍵附近，自然就容易實(shí)現(xiàn)C-H鍵的選擇性活化。

為了實(shí)現(xiàn)C-H鍵的選擇性活化，以往的研究往往需要在有機(jī)分子中預(yù)裝特定的導(dǎo)向基團(tuán)，就像預(yù)先安裝好“磁鐵”一樣，這在合成應(yīng)用上會(huì)帶來(lái)不便。

據(jù)了解，余金權(quán)長(zhǎng)期從事導(dǎo)向C-H鍵活化反應(yīng)研究，致力于使用有機(jī)分子中天然存在的羧酸等官能團(tuán)作為導(dǎo)向基，探索C-H鍵的選擇性活化及轉(zhuǎn)化反應(yīng)。

“這是非常有挑戰(zhàn)性的，就像大家常用強(qiáng)磁力的磁鐵吸引金屬，而要用弱磁力的磁鐵就很不容易。該研究中的羧酸就是這種弱屬性的導(dǎo)向基團(tuán)。”劉國(guó)生說(shuō)，化學(xué)家的智慧是無(wú)窮無(wú)盡的，通過(guò)合理的配體設(shè)計(jì)和金屬催化劑選擇，余金權(quán)課題組先后發(fā)展了6代雙功能配體，實(shí)現(xiàn)了一系列非常重要的C-H鍵選擇性轉(zhuǎn)化新反應(yīng)。

“有關(guān)C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)研究比較廣泛，化學(xué)家們提出了多種策略，但實(shí)現(xiàn)C-H鍵的高選擇性官能團(tuán)化極具挑戰(zhàn)性?！睂?duì)于其他C-H鍵選擇性官能團(tuán)化的策略，劉國(guó)生舉例說(shuō)，除了上述基于導(dǎo)向基團(tuán)的金屬催化策略外，卡賓插入策略也是解決該問(wèn)題的有效途徑，美國(guó)埃默里大學(xué)的研究人員就在該領(lǐng)域取得重大進(jìn)展；而他的課題組則是發(fā)展了金屬調(diào)控自由基策略，同樣實(shí)現(xiàn)了C-H鍵的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化。

從“肥皂”下手

脂肪羧酸是常見(jiàn)的大宗化學(xué)品之一，人們每天用的肥皂就是脂肪酸鹽。用這樣廉價(jià)的原料制備高附加值的化學(xué)品具有很高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

通常，使用羧酸作為導(dǎo)向基，實(shí)現(xiàn)C-H鍵的選擇性脫氫反應(yīng)是非常重要的有機(jī)反應(yīng)，但困難也顯而易見(jiàn)。劉國(guó)生對(duì)記者解釋說(shuō)，這些困難在于羧酸的弱配位能力，使脂肪羧酸導(dǎo)向的C-H鍵選擇性活化具有極大的挑戰(zhàn)性，這就對(duì)催化劑設(shè)計(jì)提出了極高的要求。

此外，脂肪羧酸導(dǎo)向的C-H鍵選擇性活化還有另一個(gè)挑戰(zhàn)，即如何實(shí)現(xiàn)脫氫反應(yīng)生成不飽和雙鍵。由于該過(guò)程很難通過(guò)烯醇互變的途徑來(lái)進(jìn)行，導(dǎo)致其很難實(shí)現(xiàn)；其次，生成的烯烴產(chǎn)物具有更高的反應(yīng)活性并參與催化劑的競(jìng)爭(zhēng)配位，容易導(dǎo)致催化活性降低及副反應(yīng)的發(fā)生。

據(jù)了解，過(guò)去幾年，余金權(quán)團(tuán)隊(duì)發(fā)展了多類(lèi)含氮配體，實(shí)現(xiàn)多個(gè)C-H鍵選擇性活化及轉(zhuǎn)化新反應(yīng)。在該研究中，余金權(quán)團(tuán)隊(duì)發(fā)展了具有五元環(huán)螯合結(jié)構(gòu)的吡啶—吡啶酮新配體，成功實(shí)現(xiàn)了脂肪羧酸的催化脫氫反應(yīng)，高效制備出α,β—不飽和羧酸。

有意思的是，利用具有六元環(huán)螯合結(jié)構(gòu)的吡啶—吡啶酮的新配體，不僅可以實(shí)現(xiàn)C-H鍵活化，還可以催化α,β—不飽和羧酸的C-H鍵活化。為此，研究人員還巧妙地設(shè)計(jì)了串聯(lián)的C-H鍵炔基化/環(huán)化反應(yīng)，從脂肪酸一步得到了分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜的丁烯內(nèi)酯類(lèi)化合物，而這一結(jié)構(gòu)也廣泛存在于藥物分子中。

“這樣的選擇性控制是前所未見(jiàn)的。”面對(duì)這樣的結(jié)果，劉國(guó)生感嘆道。

而對(duì)于選擇性的根源，研究人員認(rèn)為，五元螯合配體骨架比較剛性，同時(shí)配位的張角比較小，使得催化劑結(jié)構(gòu)更為剛性。而六元螯合配體比較柔性，兩種配體在C-H鍵活化中表現(xiàn)出不同的反應(yīng)活性。另外，脂肪酸中的sp3 C-H鍵較為柔性，而產(chǎn)物α,β-不飽和羧酸中的sp2 C-H鍵剛性更強(qiáng)，C-H鍵活化的過(guò)渡態(tài)中需要催化劑結(jié)構(gòu)有比較大的扭曲，所以剛性的五元螯合配體只適合催化sp3 C-H鍵的活化，六元螯合配體則可以催化兩步C-H鍵活化的串聯(lián)反應(yīng)。

如此精妙的催化劑對(duì)反應(yīng)選擇性的調(diào)控，令人嘆為觀止，這也正是有機(jī)化學(xué)的魅力所在。“如果把有機(jī)化學(xué)家比作魔法師，催化劑就是有機(jī)化學(xué)家手中驅(qū)動(dòng)和調(diào)控化學(xué)反應(yīng)的魔杖?！眲?guó)生說(shuō)，通過(guò)后續(xù)催化劑和催化體系的進(jìn)一步優(yōu)化，相信這一新反應(yīng)有光明的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abl3939 

（原標(biāo)題 “催化”揮“魔杖”“肥皂”變“黃金”）