原創(chuàng) 核真錄 核真錄

第一百九十九期

文稿 | 南大新傳未來編輯部·核真錄 學(xué)生

高雅兒 王競翊 王亦千 袁佳琪

編輯 | 史書曉 林歆瑤

制圖 | 史書曉

排版 | 鄔思存

前言

奧密克戎（Ormicron）變異株的擴散使世界新冠疫情防控形勢再一次緊張起來。自2021年11月上旬南非發(fā)現(xiàn)首例奧密克戎確診病例以來，這種變異毒株在各個國家攻城略地，成為南非、博茨瓦納以及英美部分城市的主要流行株，已蔓延到至少121個國家和地區(qū)。據(jù)新華社2021年12月29日電，在當(dāng)天世界衛(wèi)生組織召開的新聞發(fā)布會上，總干事譚德塞稱，奧密克戎與德爾塔同時流行將導(dǎo)致病例“海嘯”般激增，并將繼續(xù)給疲憊不堪的衛(wèi)生工作者和瀕臨崩潰的衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大壓力，再次擾亂人們的生活和生計。

面對又趨嚴(yán)峻的疫情，幾款新冠特效藥的上市和研發(fā)進展受人關(guān)注。

2021年12月8日晚，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)消息顯示，我國首個自主知識產(chǎn)權(quán)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物獲批。這也是我國第一個全自主研發(fā)并經(jīng)過嚴(yán)格隨機、雙盲、安慰劑對照研究證明有效的抗新冠病毒特效藥。

我國首個新冠治療特效藥出現(xiàn)

（圖片來源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)）

而早在2021年11月份，默沙東公司（MSD）[1]與Ridgeback Biotherapeutics公司合作開發(fā)的口服抗病毒小分子藥物莫努匹韋（Molnupiravir）就已在英國上市，成為全球首個獲批上市的新冠口服藥物，引發(fā)了全球關(guān)注。

與注射類藥物等治療手段相比，口服藥物在許多人眼中意味著輕便、快捷與家常。那么，默沙東口服新冠特效藥到底是什么？它的療效如何？兩個多月過去了，它的療效是否真如當(dāng)初官方披露的那么神奇？近期全球范圍內(nèi)還有哪些受人矚目的新冠特效藥？

本期核真錄將為您梳理第一個新冠口服藥莫努匹韋的療效和上市情況，以及其他“知名”新冠特效藥的研發(fā)成果。

莫努匹韋是什么？真有“特效”嗎？

莫努匹韋是什么？據(jù)默沙東官網(wǎng)公布的資料顯示，莫努匹韋是一種核糖核苷類似物，可抑制新冠肺炎病原體SARS-CoV-2的復(fù)制。它可以與新冠病毒的RNA聚合酶結(jié)合，在新合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，使病毒的RNA出現(xiàn)錯誤，從而喪失毒性或被殺死。

簡單來說，莫努匹拉韋的作用原理是將自己“偽裝”起來，將“錯誤”傳播到病毒的整個基因組中。

（圖源：默沙東官網(wǎng)）

那么，莫努匹韋對新冠病毒的療效如何呢？

我們先來看看默沙東官方發(fā)布的莫努匹韋的實驗數(shù)據(jù)。

藥品的臨床試驗往往要經(jīng)過I、II、III、Ⅳ期（上市后）臨床試驗，其中III期階段是藥品上市前最重要的階段。而莫努匹韋的III期實驗中期數(shù)據(jù)顯示該藥物的療效良好，這也是默沙東向美國食品藥品監(jiān)督管理局申請緊急授權(quán)的契機。

默沙東官網(wǎng)2021年11月4日公布的III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)顯示，莫努匹韋可將患者的住院或死亡風(fēng)險降低約 50%。該實驗在全球范圍內(nèi)23個國家進行，拉丁美洲、歐洲和非洲的被試者分別占研究人群的 56%、23% 和 15%。

實驗又是如何實施的呢？臨床試驗將被試者分為兩組，其中實驗組投用莫努匹韋，對照組投用安慰劑。實驗計劃招募1550名輕癥至中癥的高危、非住院、未接種疫苗的成年患者，此次公布的中期報告分析了其中775名患者的數(shù)據(jù)。

在隨機分組后的第 29 天，口服安慰劑治療的患者中有14.1%住院或死亡，而口服莫努匹韋治療的患者中這一比例僅有7.3%；其中，口服安慰劑的患者中有 8 人死亡，而口服莫諾匹韋治療的患者沒有死亡報告。另外，約40%的被試者具有病毒測序數(shù)據(jù)，他們的實驗結(jié)果顯示，莫努匹韋對于新冠病毒的Gamma、Delta 和 Mu變體都表現(xiàn)出一致的療效。

莫努匹韋III期臨床試驗部分中期數(shù)據(jù)一覽

對于莫努匹韋III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)，默克公司首席執(zhí)行官兼總裁Robert M. Davis曾表示：“憑借這些令人信服的結(jié)果，我們樂觀地認為，莫努匹拉韋可以成為一種重要的藥物，作為全球抗擊新冠病毒大流行努力的一部分，并將增加默克公司的獨特遺產(chǎn)，在最需要的時候在傳染病方面取得突破?！?/p>

與此同時，Ridgeback Biotherapeutics首席執(zhí)行官Wendy Holman表示：“我們對中期分析的結(jié)果感到非常鼓舞，并希望莫努匹韋如果被授權(quán)使用，可以在控制新冠疫情方面產(chǎn)生深遠的影響?！?/p>

默克公司首席執(zhí)行官兼總裁對莫努匹韋III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)表示滿意并給予厚望

（截圖來源：默沙東官網(wǎng)）

然而，最新試驗數(shù)據(jù)顯示，默沙東新冠特效藥并不像III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)中所表現(xiàn)得那么“令人鼓舞”。美國東部時間2021年11月26日上午6:45，默沙東官網(wǎng)更新了有關(guān)莫努匹韋的研究數(shù)據(jù)。更新數(shù)據(jù)顯示，在參與試驗的1400多名患者中，莫努匹韋將住院或死亡風(fēng)險從安慰劑組的 9.7% (68/699) 降低至莫努匹韋組的 6.8% (48/709)，絕對風(fēng)險降低了 3.0%，相對風(fēng)險了降低30%。安慰劑組報告了9例死亡，莫努匹韋組報告了1例死亡。與莫努匹韋的III期研究中期分析相比，它的藥效顯著下降了。

莫努匹韋被哪些國家引進？定價如何？

盡管時間證明，莫努匹韋的藥效前后有所差距，但基于2021年11月4日的III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)，再加上11月前后各國媒體的造勢，莫努匹韋早就已經(jīng)向被疫情困擾的各個國家遞出了橄欖枝，試圖成為“全球抗擊新冠病毒大流行努力的一部分”。

那么，至今為止，有哪些國家已經(jīng)引進了莫努匹韋？

首先，莫努匹韋需要經(jīng)過各國藥品管理部門的審查，獲得正式授權(quán)之后才能夠在該國上市。

截至目前，該藥物已獲得英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）正式授權(quán)，在英國上市，在美國通過了緊急申請使用授權(quán)（EUA）[2]申請，在日本仍處于審查階段。

2021年11月4日，默沙東（MSD）與Ridgeback Biotherapeutics公司宣布，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管署 (MHRA)已經(jīng)授權(quán)在英國使用該公司的口服抗病毒小分子藥物——莫努匹韋，治療輕度至中度且至少有一個指標(biāo)指向重癥風(fēng)險的COVID-19成人患者，成為全球首款新冠口服藥。據(jù)默沙東官網(wǎng)透露，英國政府已購入48萬療程的藥品。

（英國已經(jīng)購入48萬療程藥品 圖源：默沙東官網(wǎng)）

與此同時,這兩家公司已經(jīng)向美國食品和藥物管理局(FDA)、日本醫(yī)藥品醫(yī)療機器綜合機構(gòu)（PMDA）提交緊急使用授權(quán)申請(EUA)，審查通過后將執(zhí)行先前的訂購協(xié)議。美國政府先后宣布共購買310萬療程藥品，日本政府購買大約160萬療程藥品。

其中，F(xiàn)DA在2021年12月22日通過了莫努匹韋的緊急使用授權(quán)申請（僅在疫情爆發(fā)期間有效），用于治療SARS-CoV-2病毒檢測陽性且進展為嚴(yán)重COVID-19的高風(fēng)險的成年人，以及不適合或用不了FDA授權(quán)的其他的COVID-19治療方案的人。

此外，據(jù)默沙東集團官網(wǎng)顯示，默沙東已與30多個國家的政府簽訂了莫努匹拉韋的預(yù)購和供應(yīng)協(xié)議。但經(jīng)過核查發(fā)現(xiàn)，各國政府購入的合同報價并不相同。據(jù)BBC新聞2021年11月4日報道，英國政府尚未披露其48萬療程的莫努匹韋初始合同報價。但據(jù)美國政府預(yù)購170萬個療程花費大約12億美元可以推算，單個病人一療程（5天，一天服藥2次）約為700美元，約相當(dāng)于人民幣4482元。

默沙東集團宣稱，莫努匹韋的定價將依照世界銀行國家收入標(biāo)準(zhǔn)采取分級定價方法，各國政府購入莫努匹韋的實際價格必然存在差異。

中國能買到莫努匹韋嗎？

如此看來，默沙東正在努力向各個國家推廣莫努匹韋的使用，那么中國也在它的名單之中嗎？在中國能買到這款新冠口服藥嗎？經(jīng)核真錄核查，答案是否定的。

2021年10月27日，默沙東公司將新冠口服特效藥莫努匹韋的專利授權(quán)給藥品專利池（MPP）。這意味著，其他仿制藥企可以通過藥品專利池申請獲得莫努匹韋的專利實施許可，生產(chǎn)并向中低收入國家銷售莫努匹韋。

根據(jù)協(xié)議公布的可銷售莫努匹韋的國家的名單，此次共有105個中低收入國家被納入其中，包括阿富汗、老撾、越南等國。但中國并不在名單之列，這表明中國生產(chǎn)商雖然可以向MPP申請莫努匹韋的專利實施許可，但生產(chǎn)的莫努匹韋只能銷售給協(xié)議中的105個中低收入國家，而并不能在國內(nèi)銷售。也就是說，目前中國不能買到莫努匹韋。

（被授權(quán)的105個國家列表 圖源：MPP官網(wǎng)）

此外，在與MPP達成協(xié)議之前，默沙東已經(jīng)與五家印度制藥商達成雙邊許可協(xié)議，授權(quán)這五家印度制藥商生產(chǎn)并向104個國家銷售莫努匹韋。

除了莫努匹韋，還有哪些新冠特效藥？

在全球范圍內(nèi)，除了莫努匹韋，還有不少新冠治療藥物已上市或在研發(fā)中。核真錄整理了目前廣受關(guān)注的三種新冠藥物的具體情況，其中有兩種是中國研發(fā)的。

Paxlovid

2021年11月5日，輝瑞公司（Pfizer）公布了其研發(fā)的新冠口服藥物Paxlovid的三期臨床研究結(jié)果，顯示輕中度新冠患者在確診三天內(nèi)服用該藥，其住院或死亡風(fēng)險可降低約89%。

中期分析顯示，與安慰劑相比，在癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受治療的患者中，住院或因任何原因死亡的風(fēng)險降低了 89%。

Paxlovid的表現(xiàn)可以媲美新冠中和抗體的治療效果，也顯著優(yōu)于前幾日在英國獲批上市的默沙東公司研發(fā)的廣譜抗病毒藥物莫努匹韋（Molnupiravir）。這一消息引起了人們的廣泛關(guān)注，有媒體稱Paxlovid為對付新冠感染的“銀色子彈”（silver/magic bullet）。

據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）當(dāng)?shù)貢r間2021年12月22日消息，輝瑞公司的口服新冠藥“Paxlovid”已獲批上市，成為了美國首個獲得正式授權(quán)的口服抗新冠病毒藥物。

Paxlovid已在美國獲批上市（截圖來源：FDA官網(wǎng)）

然而，面對新冠病毒最新的變異株——奧密克戎的快速傳播，德國華裔病毒學(xué)家、埃森大學(xué)教授陸蒙吉在接受《中國新聞周刊》采訪時認為，這兩款小分子抗新冠藥物（Paxlovid和莫努匹韋）不能隨意使用，因為新冠病毒突變和進化能力非常強，如果這兩種藥物廣泛投入使用，又不能完全地阻止病毒復(fù)制，在很短的時間內(nèi)就可能會出現(xiàn)耐藥的毒株，從而導(dǎo)致治療效果下降，甚至完全失效。

新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）

2021年12月8日，由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦領(lǐng)銜研發(fā)的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法（此前稱BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法）獲得中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的應(yīng)急批準(zhǔn)上市，用于治療新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）檢測結(jié)果為陽性，同時伴有進展為重型COVID-19危險因素的成人和青少年（≥12歲，體重≥40 kg）患者。

此次獲批是基于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期臨床試驗，包括847例入組患者的積極中期及最終結(jié)果。最終結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法能夠降低高風(fēng)險新冠門診患者住院和死亡風(fēng)險80%（中期結(jié)果為78%），具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。

僅不到20個月的時間，清華大學(xué)與深圳市第三人民醫(yī)院及騰盛博藥合作，將安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法從最初的中和抗體分離與篩選迅速推進到完成國際3期臨床試驗，并最終獲得中國的上市批準(zhǔn)。這一成就是中國與全球一流的科學(xué)家和臨床研究人員共同努力的成果，包括支持ACTIV-2國際臨床研究的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）、以及領(lǐng)導(dǎo)ACTIV-2臨床研究的艾滋病臨床試驗組（ACTG）。

普克魯胺

在全球已獲批或研發(fā)進展較快的四款新冠藥物中，有兩個由國內(nèi)醫(yī)藥公司開發(fā)。除了已獲批的安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）外，還有一家中國創(chuàng)新藥企——蘇州開拓藥業(yè)的普克魯胺也占據(jù)一席之地。該藥前期在巴西開展的三項臨床試驗初步表明，普克魯胺對新冠肺炎輕中癥非住院和住院患者具有較好療效，將重癥患者死亡風(fēng)險降低78%。目前，普克魯胺正在中國、美國、巴西開展國際多中心III期臨床試驗。

對于與輝瑞和默沙東藥物對比，蘇州開拓藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長兼CEO童友之認為，“普克魯胺的優(yōu)勢不僅僅在防止輕癥轉(zhuǎn)為重癥上，更重要的是對重癥患者的保護率。在巴西臨床的同情用藥[3]中，重癥新冠患者死亡風(fēng)險降低了78%，這個數(shù)據(jù)是令人振奮的?！?/p>

結(jié) 語

新冠特效藥的出現(xiàn)，是否能使對新冠病毒的治療“日?；薄傲鞲谢?？就目前核真錄核查到的情況看來，距離讓新冠特效藥“飛入尋常百姓家”的目標(biāo)依舊有很長的路要走。新冠藥物的實際藥效、藥物分配、生產(chǎn)成本、最終定價等等，還有很多不確定因素。

據(jù)美國有線電視新聞網(wǎng)（CNN）報道，抗病毒口服藥可能是“游戲規(guī)則改變者”。但至少在藥物供應(yīng)初期，新冠疫苗的作用仍不可取代。英國政府網(wǎng)站在公布莫努匹韋獲批消息時特意指出，它不能作為新冠疫苗的“替代品”使用。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院特聘研究員陳凌在接受新華社采訪時指出，疫苗和藥物是互補的“組合拳”關(guān)系：疫苗不是所有人都可接種，其保護效果和持久性尚不十分清楚；一部分先天免疫較差的人接種疫苗效果不好，藥物可保護這些人；有了疫苗保護，最終需要用藥的人會少很多，即便藥物有一定副作用，從百分比來看，絕對數(shù)也不會很大；如能研發(fā)出更有效、保護更持久的疫苗，藥物的使用會更加減少。

不過，毫無疑問，在抗擊疫情的漫漫長征路上，新冠特效藥的種種可能，已經(jīng)讓我們看到了新的希望。

注釋：

[1] 默克公司（Merck）在美國和加拿大以外的地區(qū)被稱為默沙東（MSD）。根據(jù)官網(wǎng)信息顯示，此次參與莫努匹韋的研發(fā)為默沙東公司，因此核真錄采用“默沙東”的說法。

[2]醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)(Emergency Use Authorization,EUA)指由美國食品藥品管理局(FDA)在實際的或潛在的緊急狀態(tài)下，對未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品的使用及已獲批準(zhǔn)產(chǎn)品的未獲批準(zhǔn)用途的授權(quán)。

[3]同情用藥指對于患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經(jīng)上市許可的試驗用藥物。

參考資料

1. 口服新冠特效藥來了！我們能打敗新冠病毒嗎？：https://xw.qq.com/partner/vivoscreen/20211111A09LUR/20211111A09LUR00?isNews=1

2. 英國成為首個批準(zhǔn)默沙東新冠特效藥的國家：https://t.ynet.cn/baijia/31684693.html

3. Merck and Ridgeback’s Molnupiravir, an Oral COVID-19 Antiviral Medicine, Receives First Authorization in the World：https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-molnupiravir-an-oral-covid-19-antiviral-medicine-receives-first-authorization-in-the-world/

4. Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study：https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/

5. 默沙東集團官網(wǎng)關(guān)于莫努匹韋的搜索結(jié)果：https://www.merck.com/?s=Molnupiravir

6. https://www.bbc.com/news/health-59163899

7.《關(guān)于 FDA 咨詢委員會投票支持口服抗病毒藥物 Molnupiravir 用于高危成人輕度至中度2019冠狀病毒疾病的研究》：https://interpreter.caiyunai.com/html/61ac2b8fc5fbe2c40066f3a8

8. MPP官網(wǎng)：https://medicinespatentpool.org/licence-post/molnupiravir-mol

9. 輝瑞官網(wǎng)：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate

10. 11. 央廣網(wǎng)《中國新冠口服藥提上日程表 普克魯胺有望率先完成三期臨床試驗 重癥死亡風(fēng)險降低78%》：https://apicnrapp.cnr.cn/html/share.html?id=27737051

12. 新華網(wǎng)：《新冠口服藥問世，就不用再接種疫苗？專家明確回應(yīng)》http://www.news.cn/2021-11/14/c_1128062990.htm

13. 解放日報：首個新冠疫苗臨床試驗結(jié)果發(fā)表，來了解臨床試驗為何要分3期做？https://tech.sina.com.cn/roll/2020-05-23/doc-iircuyvi4655296.shtml

14. FDA官網(wǎng)《冠狀病毒（COVID-19）更新：FDA授權(quán)第一種口服抗病毒藥物治療》https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19

15. Countries in Asia are placing orders for a new drug to treat coronavirus. Poorer nations could miss out again. CNN

16. 新華社特稿：多款新冠口服藥獲進展 抗疫仍需“組合拳” ：https://baijiahao.baidu.com/s?id=1716390270189718646&wfr=spider&for=pc

17. First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA

18. https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra

19. 20. 世衛(wèi)組織：奧密克戎和德爾塔毒株可能導(dǎo)致全球新冠病例“海嘯”：http://www.news.cn/world/2021-12/30/c_1128216536.htm)

本文內(nèi)容首發(fā)于《核真錄》

原標(biāo)題：《新冠特效藥爭相上市，能否為疫情帶來新的轉(zhuǎn)機》

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