2001年2月，在華盛頓大學醫(yī)學院從事細胞生物學博士后研究5年之際，朱云祥結(jié)束了自己的學習深造生涯，一腳踏入了工業(yè)界。 

尋找疾病的藥方，他的起點是全球較早成立的知名生物制藥公司、罕見病領域的先驅(qū)——美國健贊公司（Genzyme）。20年后，朱云祥在藥物研發(fā)和罕見病領域已是極為資深的前輩，他的職業(yè)生涯也迎來一段新的旅程，將和團隊帶領一家中國本土企業(yè)在罕見病藥物研發(fā)領域開拓出國內(nèi)此前尚未走過的路，通過比肩全球的領先技術讓中國的罕見病患者獲得同步世界水平的治療。

實際上，相比于美國、歐洲等發(fā)達國家和地區(qū)，中國罕見病領域的多個關鍵環(huán)節(jié)在2015年以前都近乎空白，起步滯后三四十年。截至目前，對單一病種患者數(shù)量較少的罕見病來說，極為重要的支付保障在中國也尚未解決，罕見病藥物研發(fā)在國內(nèi)尚在起步階段。 

“罕見病領域的政策正在一個推進的過程當中，整體的生態(tài)系統(tǒng)還在建立之中?！苯?，身在美國馬薩諸塞州的朱云祥遠程接受了澎湃新聞（www.loaarchitects.com.cn）記者的專訪。自2020年10月底被任命為北?？党芍扑幱邢薰荆ㄏ路Q“北?？党伞?，1228.HK）全球研究副總裁后，朱云祥就在馬薩諸塞州劍橋市的北?？党擅绹偛哭k公。

北?？党扇蜓芯扛笨偛弥煸葡?。

北?？党墒菄鴥?nèi)罕見病藥物開發(fā)及商業(yè)化方面走在最前面的一家公司，該公司由中國罕見病聯(lián)盟副理事長薛群創(chuàng)立于2012年。值得一提的是，薛群和朱云祥有著頗為緊密的交集，在后者加入健贊的第二年，也就是2002年，薛群也加入了這家罕見病巨頭，工作直至2011年健贊被賽諾菲以201億美元收購。

在彼時的分岔路上，已積累了豐富管理經(jīng)驗的薛群試圖在中國罕見病市場有所作為，朱云祥則繼續(xù)在賽諾菲健贊為開發(fā)罕見病療法而戰(zhàn)。多年之后，他們則再度選擇站到了同一艘戰(zhàn)船上。

“云祥在北?？党膳c麻省大學醫(yī)學院簽訂第二份罕見病基因治療研究協(xié)議后加入公司，印證了我們在北?？党纱蛟旌币姴☆I域具有世界一流研發(fā)能力的決心，特別是在生物制品和基因治療方面?！毙贾煸葡榈娜蚊H，薛群如此評價和寄予厚望，“他將在推動我們立足中國，面向全球市場的發(fā)展戰(zhàn)略上發(fā)揮重要作用。” 

值得關注的是，不久前的2021年12月10日，北海康成已正式在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市。然而，上市僅僅是這家公司的重要節(jié)點之一。

2021年12月10日，北?？党梢颜皆谙愀勐?lián)合交易所有限公司主板上市。

如何將更多的罕見病藥物在中國市場商業(yè)化落地惠及更多患者？如何立足長遠注入更多的自主創(chuàng)新“基因”？如何在中國的土壤下實現(xiàn)對罕見病藥物研發(fā)來說至關重要的良性循環(huán)？對于擺在面前的這些挑戰(zhàn)，薛群和朱云祥或許并不能從多年前在健贊長期工作的經(jīng)驗里復制解決，他們?nèi)詫⒗^續(xù)探索。

如何更快服務于罕見病人

健贊是全球第一家上市罕見病創(chuàng)新藥物公司。早在1991年，健贊的第一個重要產(chǎn)品Ceredase（阿糖苷酶）就被FDA批準，用于治療戈謝?。℅aucher's disease），這也是第一代酶替代治療藥物。執(zhí)掌這家這家公司長達28年的Henri Termeer被譽為“罕見病教父”。

2017年5月，71歲的Henri Termeer在家中去世，麻省理工學院在發(fā)布的一篇新聞稿中評價其，“被廣泛認為是波士頓生物技術產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)始人，他在20世紀80年代初加入了剛起步的健贊，當時生物技術產(chǎn)業(yè)還處于起步階段……他將公司從一家只有不到20名員工的初創(chuàng)公司培育成為世界上最大的生物技術公司之一，在全球擁有12500多名員工?！?nbsp;

薛群和朱云祥受Henri Termeer影響頗深。他開創(chuàng)了獨特的經(jīng)營模式，利用生物技術開發(fā)出用于治療罕見病的藥物，并讓政府和保險公司為這些高定價的藥物買單。值得一提的是，北海康成的股票代碼是“1228. HK”，據(jù)介紹，該代碼中的“228”即代表國際罕見病日和Henri Termeer的生日，“1”則象征著公司力爭罕見病領域的先鋒和領軍地位。

而北?？党梢氲?位基石投資者，包括RA Capital、Hudson Bay、Janus Investors、General Atlantic、藥明生物 （2269.HK）、瑞華資本以及私人投資者Belinda Termeer，這位私人投資者Belinda Termeer正是Henri Termeer的妻子。

一本關于罕見病領域傳奇Henri Termeer的書籍，譯者為中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院院長張抒揚教授。

對如今還在罕見病領域前進的人來說，Henri Termeer或是“精神導師”之一，但健贊的模式在中國尚需等待“肥沃的土壤”。北?？党傻墓竟倬W(wǎng)介紹，截至2021年6月，該公司已經(jīng)打造了一個由13個具有巨大市場潛力的藥物資產(chǎn)組成的全面和差異化的管線，針對部分最普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應證，包括三個上市產(chǎn)品、三個處于臨床階段的候選藥物、兩個處于IND啟用階段、兩個處于臨床前階段，另外兩個基因治療項目已完成先導藥物選擇，另一個基因治療項目處于先導藥物甄拔階段。

梳理公司產(chǎn)品管線不難發(fā)現(xiàn)，和國內(nèi)其他生物創(chuàng)新公司起步時類似，北?？党汕捌诨究渴跈嘁M，這是中國大量臨床需求尚未滿足階段的一個重要的藥物開發(fā)策略。實際上，罕見病藥物方面的需求缺口更為突出。

此前的2018年5月，國家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，121種疾病納入目錄。梳理這121種罕見病，其中74種在全球已有治療藥物上市，另有47種尚無有效治療藥物。而這74種有藥可治的罕見病全球已有162種藥品上市，但中國僅有83種藥品上市，可治療53種罕見病。

“鑒于國內(nèi)罕見病患者缺藥的問題，國家近年來在加快上市審評審批方面推出了比較有利的政策，大大縮短了藥物在國內(nèi)推廣的時間?！敝煸葡楸硎荆焙？党梢庾R到罕見病人的高度需求，所以最初引進的臨床階段的產(chǎn)品主要為了更快服務于罕見病人，“當然也可以很快地幫助我們建立產(chǎn)品線，特別是臨床階段或者是已經(jīng)在上市階段的產(chǎn)品。”

此前的2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，該意見明確指出，罕見病治療藥品醫(yī)療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫(yī)療器械，可附帶條件批準上市，企業(yè)應制定風險管控計劃，按要求開展研究。

為落實上述意見，2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關事宜的公告》。該公告指出，對于境外已上市的防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進口藥品注冊申請人經(jīng)研究認為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗數(shù)據(jù)直接申報藥品上市注冊申請。

以北?？党稍谥袊晒崿F(xiàn)商業(yè)化的第一個罕見病藥物海芮思（Hunterase?）（艾度硫酸酯酶β注射液）為例，2019年1月，北?？党色@得韓國綠十字公司（GC Pharma）海芮思的大中華地區(qū)獨占許可協(xié)議。彼時，薛群表示，“Hunterase是北海康成計劃在中國商業(yè)化的第一個罕見病藥物。北海康成致力于為中國罕見病患者開發(fā)和商業(yè)化亟需的特效罕用藥。中國最近的藥政法規(guī)改革可以使患者更快地獲得急需的治療藥物，這令我們深受鼓舞?！?/p>

海芮思用于治療黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS II）。黏多糖貯積癥是一組復雜的、進行性多系統(tǒng)受累的溶酶體病，是由于降解糖胺聚糖（亦稱酸性黏多糖，GAGs）酶缺乏所致。其中，黏多糖貯積癥Ⅱ型為X連鎖隱形遺傳，國內(nèi)現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示Ⅱ型患者約占一半，發(fā)病者多為男性。目前，該疾病尚不能治愈，酶替代療法（ERT）為標準療法。

從韓國綠十字公司引進后的2019年7月，北海康成即向國家藥品監(jiān)督管理局遞交了新藥上市申請并獲得正式受理，且獲得國家藥品監(jiān)督管理局的優(yōu)先審評資格。2020年9月，北?？党尚?，海芮思獲得國家藥品監(jiān)督管理局上市批準。這是國內(nèi)首個且唯一的全球新一代治療黏多糖貯積癥Ⅱ型的酶替代療法。

“公司當時引進的時候也是免臨床試驗的，藥審中心直接批了，所以當時推進得很快?！敝煸葡樘岬?，“盡管目前患者使用海芮思的時間并不長，生存益處等方面還難以明確判斷，但這樣的療法此前在臨床上已經(jīng)被證明對患者的療效是非?？隙ǖ??！痹缭?006年7月，美國FDA批準了罕見病巨頭夏爾公司（后被武田制藥收購）生產(chǎn)的艾杜硫酸酯注射劑（Elaprase）上市，這是全球首個用于治療黏多糖貯積癥的藥物。 

2020年9月，北海康成宣布，海芮思獲得國家藥品監(jiān)督管理局上市批準。

值得一提的是，藥明生物除了是北海康成的基石投資者，這家制藥行業(yè)研發(fā)外包服務（CDMO）的龍頭還與后者長期進行著深度合作。北?？党涩F(xiàn)有的產(chǎn)品管線中，有多個從藥明生物授權引進。此前的2018年10月，雙方共同宣布深化戰(zhàn)略合作關系，合力推動罕見病藥物的開發(fā)進程。

談到這些引進管線，朱云祥表示，例如針對溶酶體貯積癥的這些療法，“全球罕見病領域的先驅(qū)開發(fā)了最早成功的產(chǎn)品，所以這些是成熟的靶點，但是國際上獲批的產(chǎn)品價格非常昂貴，中國市場難以承受?！彼茰y，公司當時的想法應該是，假如在國內(nèi)生產(chǎn)推廣，那么生產(chǎn)成本和價格上面是否會有一些優(yōu)勢？

自主創(chuàng)新突破

創(chuàng)立近10年，且已完成了上市，在國內(nèi)罕見病領域走在最前的北?？党?，繞不開自主創(chuàng)新的路徑。

“實際上我的加入，就是公司希望在自主創(chuàng)新方面有所突破。”值得一提的是，朱云祥及其團隊的一項重要成績是發(fā)明了第二代酶替代療法阿葡糖苷酶（avalglucosidase alfa）。2021年8月，F(xiàn)DA已批準賽諾菲這款藥物用于治療1歲及以上的晚發(fā)型龐貝病患者。 

朱云祥談到，一家藥物開發(fā)公司，無論從長期產(chǎn)品管線的建立，抑或是長期成長來看，肯定需要有自主創(chuàng)新方面的投入和產(chǎn)出。此外，“北海康成的目標是立足中國、專注于罕見疾病的全球領先生物制藥公司?！?nbsp;

其透露，現(xiàn)階段，北?？党稍谧灾鲃?chuàng)新方面的發(fā)力主要專注于有全球權益的基因治療。從管線布局方面來看，北?？党苫蛑委熅劢沟募膊☆I域系神經(jīng)肌肉疾病和溶酶體疾?。ǚú祭撞　嬝愂喜。?。 

鑒于80%的罕見病為遺傳性疾病，近年來新技術驅(qū)動下的基因治療高潮讓科學界、產(chǎn)業(yè)界和患者看到了新的希望。

一名全球知名藥企的高管此前在接受澎湃新聞（www.loaarchitects.com.cn）記者采訪時表示，孤兒藥是檢測治療疾病高端機制的一條捷徑?！笆紫?，它治療的是罕見病的病人，這類病人之前沒有治療手段。而常見疾病往往不是由于單個基因突變導致，因此很難用基因治療、反義寡核苷酸(ASO)或RNA干擾(RNAi)這樣的小核酸藥物，以及細胞療法這樣最新的技術和手段去治療?！敝档藐P注的是，尤其在國外已經(jīng)驗證相對成熟的病種上，國內(nèi)近年來創(chuàng)立的生物技術公司也在以這些疾病為治療對象從頭開始打磨和證明自己的技術平臺。

北海康成選擇的也是“明星策略”，即以腺相關病毒（AAV）為載體的基因治療。朱云祥表示，單純從基因治療遞送平臺AAV載體來看，“我們也是在‘兩條腿’走路，這樣可以降低風險。”

目前公司披露的3項基因治療管線中，CAN201、CAN202系利用從臨床階段的基因公司LogicBio Therapeutics 獲得許可的AAV sL65衣殼載體開發(fā)的兩種基因治療產(chǎn)品，分別用于治療法布雷病和龐貝病。3項中有一項未詳細披露，系與馬薩諸塞大學醫(yī)學院合作項目，適應證為神經(jīng)肌肉疾病。

從北?？党晒倬W(wǎng)披露的消息來看，就在朱云祥加入之前，2020年6月，北海康成宣布已與馬薩諸塞大學（又稱“麻省大學”）醫(yī)學院霍雷基因治療中心共同啟動了罕見遺傳性疾病的基因療法研究，該研究項目由全球基因治療領域的領導者之一、華人科學家高光坪教授指導。高光坪及其團隊從事基因治療20余年，對發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新一代基于不同血清型腺相關病毒（AAV）的高效低毒基因遞送載體平臺技術做出了重大貢獻。其曾入選國際頂級學術期刊《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）2017年度20位在生物技術領域的“頂尖轉(zhuǎn)化學者”。 

馬薩諸塞大學醫(yī)學院終身講席教授高光坪。

北海康成彼時還宣布，高光坪和另一位工業(yè)界資深生產(chǎn)領域?qū)＜摇rammer Bio前創(chuàng)始人Mark Bamforth，加入公司戰(zhàn)略委員會。Bamforth曾在英國及美國的健贊工作逾20年。

隨后的2020年9月，北?？党捎中寂c馬薩諸塞大學簽署了第二項罕見病基因療法研究協(xié)定，擴大在基因療法領域的合作，專注于新型定制腺相關病毒（AAV）載體的開發(fā)。該AAV載體平臺有望在治療神經(jīng)肌肉疾病方面獲得廣泛應用。

過去的一年里，北?？党稍诨蛑委燁I域繼續(xù)布局。2021年10月，該公司與羅切斯特大學Douglas Anderson博士創(chuàng)建的臨床前生物技術公司Scriptr Global簽訂研究合作和許可協(xié)議，合作研發(fā)抗肌萎縮蛋白病的基因治療產(chǎn)品。北?？党蓪碛蠸criptr Global的全球獨家授權，通過使用后者的Stitchr?平臺（一種專有的核酶介導的RNA組裝技術）進行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化針對抗肌萎縮蛋白病的基因治療候選產(chǎn)品。 

2021年11月，北海康成又與華盛頓大學醫(yī)學院達成一項為期兩年的研究贊助協(xié)議，用于罕見神經(jīng)肌肉疾病——杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因治療研究。該項目將在肌肉疾病基因治療領域的國際知名科學家Jeffery Chamberlain博士指導下進行。其實驗室一直致力于研究肌營養(yǎng)不良的機制，特別是抗肌營養(yǎng)不良蛋白的結(jié)構(gòu)和基因治療方法，并率先發(fā)現(xiàn)可用于肌肉的系統(tǒng)性基因遞送的腺相關病毒（AAV）載體。

“我們內(nèi)部也在開發(fā)一個組織特異性的AAV遞送平臺。”朱云祥介紹，這一平臺和其他通過定向進化的AAV遞送平臺不一樣，“這是通過工程化設計的AAV,它就像導彈一樣，你把它的全球定位系統(tǒng)編程以后它可以打到不同的目標里邊去，我們也可以通過簡單的操作，把它靶向到肝臟、肌肉、腎臟、中樞神經(jīng)等不同組織部位?！?/p>

朱云祥進一步談到，新一代AAV遞送平臺下的基因治療產(chǎn)品才有可能成為真正的治療產(chǎn)品。 

“現(xiàn)有的AAV遞送基因治療，通過靜脈注射以后實際上大都進入了肝臟，而難以進入到其他組織，所以就需要用很高的劑量，例如在針對肌肉疾病時，即使很高的劑量效果可能也不好，且引起肝臟、腎臟損傷，存在安全性方面的一些挑戰(zhàn)?！贝送猓邉┝繉ζ髽I(yè)來說，無疑也增加了成本，“從生產(chǎn)角度、商業(yè)推廣角度來說也都增加了難度?！?/p>

朱云祥希望，在領域內(nèi)先驅(qū)幾十年的經(jīng)驗之下，科學界和業(yè)界能開發(fā)出安全性、治療效果和成本優(yōu)勢都能兼具的基因治療產(chǎn)品?！癆AV基因治療、細胞改造過的基因療法，或者是干細胞療法等，都有一次性治愈的可能，這些代表了遺傳性疾病未來的最佳治療。” 

國內(nèi)罕見病整體生態(tài)體系在建立之中

談到技術開發(fā)和產(chǎn)品管線，這位在藥物研發(fā)領域近20年的“老兵”滔滔不絕。在談到國內(nèi)罕見病藥物研發(fā)創(chuàng)新和未來商業(yè)化的挑戰(zhàn)時，他謙虛地稱需要“打些草稿”才能回答。

朱云祥首先肯定的是，國內(nèi)罕見病的政策正在一個推進的過程當中，他相信這對做藥來說是一個利好。尤其在2021年年末，中國的高值罕見病藥物保障實現(xiàn)了零的突破，治療脊髓性肌萎縮癥的諾西那生鈉注射液和法布雷用藥阿加糖酶α注射用濃溶液被納入國家醫(yī)保目錄。盡管此舉的可持續(xù)性和對國內(nèi)藥物開發(fā)公司的創(chuàng)新影響仍有待觀察，但至少現(xiàn)階段對患者來說是福音。

“我想政策會越來越人性化，因為類似‘倉廩實而知禮節(jié)’，國富民強之后，人民的福利也會提高?！敝煸葡檎劦剑拖裨趯币姴〉囊?guī)范管理與研發(fā)激勵較為成熟的美國，其政策推動始于上世紀80年代，“我們國家也會逐漸進行政策推進?！?nbsp;

總體而言，現(xiàn)階段國內(nèi)罕見病的整體的生態(tài)系統(tǒng)尚在建立之中。朱云祥談到，從診療前端的醫(yī)生來看，“他們對罕見病的認識度和專業(yè)度也需要進一步提高，尤其在縣級醫(yī)療機構(gòu)中，廣大的人群第一步可能在這樣的醫(yī)院就診?！彼J為，“教育”的過程還需要更多的時間。

而從早期的藥物開發(fā)來看，國內(nèi)人才的缺乏仍然是一個關鍵問題?！耙词窃趪馐苓^教育和研發(fā)訓練的人回到國內(nèi)，要么是從自己內(nèi)部培養(yǎng)，人才的培養(yǎng)也需要一個過程。”而對罕見病領域來說，“國內(nèi)早期人才的儲備可能更加欠缺，因為做的人畢竟很少，很多人去了腫瘤、免疫、代謝疾病等更為熱門的領域。”

朱云祥還著重強調(diào)了一點，即創(chuàng)新的持續(xù)性。正如國際上罕見病領域的諸多大額并購，他談到，“一般來說，小公司專注于創(chuàng)新，大公司擅長后期開發(fā)，大的制藥公司并購小的創(chuàng)新公司實際上可以形成一個良性循環(huán)?！彼M一步解釋道，小公司大部分都是通過投資者投資，并購讓這批投資者獲利很多，獲利后又會重新投入到新的制藥公司，產(chǎn)生新的藥物，所以形成一個良性循環(huán)，“我覺得對整個罕見病的創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境是一個促進作用，而最終獲益的會是病人?！?/p>

朱云祥提到，毫無疑問，目前國內(nèi)的政策正在鼓勵本土的生物技術公司可以自己研發(fā)產(chǎn)品來服務國內(nèi)的罕見病。同時，整體的生態(tài)系統(tǒng)仍亟待完善。

例如，美國孤兒藥產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)享有一系列的激勵機制。孤兒藥臨床研究費用享受50%稅的免稅優(yōu)惠，并且具有延長免稅時限的資格；藥品獲得孤兒藥認定后，享受稅收減免，減免金額上限為該藥品相關臨床試驗費用的50%；免除孤兒藥產(chǎn)品的申請人應繳納的FDA審評費用；開辟孤兒藥審批“綠色通道”；藥物獲準后享有7年市場獨占期等。

此外，在罕見病藥物支付端，美國、歐洲、日本、俄羅斯等國家和地區(qū)均提出了相應的解決方案。

“我們必須認識到，罕見病藥價比常見病要高，這是一個事實，沒辦法忽視它?！敝煸葡檎J為，最終最好的方式是大家能夠找到一個平衡點，然后建立一個良性的生態(tài)系統(tǒng)。

“現(xiàn)在國家推出的政策都是在朝這個方面做努力，所以前景肯定是好的?！彼詈笕缡潜硎?。