北京時間5月5日凌晨，頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了中國疾控中心主任、中科院院士高福等人的一項(xiàng)研究，披露了蛋白亞單位新冠疫苗ZF2001的國際多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

ZF2001疫苗包含SARS-CoV-2受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）二聚體和氫氧化鋁佐劑，該疫苗由高福團(tuán)隊(duì)和安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司聯(lián)合開發(fā)。此前的1期和2期臨床試驗(yàn)已證明成人接種該疫苗安全、副作用可接受且具有免疫原性。

該臨床試驗(yàn)結(jié)束于2021年12月。論文中提到，3期臨床試驗(yàn)是在新一波SARS-CoV-2變異株主導(dǎo)全球疫情的情況下進(jìn)行的。2021年初，阿爾法(Alpha)流行，但在接下來的幾個月里，又迅速被德爾塔（delta）變異株取代。

3期臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)選擇了三劑接種方案。該試驗(yàn)在烏茲別克斯坦、印度尼西亞、巴基斯坦和厄瓜多爾的31個臨床中心進(jìn)行；此外，中國的一個臨床中心僅被納入安全性分析。成人參與者（年齡≥18歲）以1:1的比例被隨機(jī)分配接種3劑25μg劑量（間隔30天）的ZF2001疫苗或安慰劑。

主要終點(diǎn)是接種第三劑至少7天之后，發(fā)生PCR確診的有癥狀Covid-19。一項(xiàng)關(guān)鍵次要效力終點(diǎn)是接種第三劑至少7天之后，發(fā)生重癥至危重癥Covid-19（包括Covid-19相關(guān)死亡）。

從2020年12月12日至2021年12月15日，共計(jì)28873名參與者接種了至少1劑ZF2001或安慰劑，并被納入安全性分析；完成三劑接種方案的25193名參與者被納入在第二個數(shù)據(jù)截止日期2021年12月15日進(jìn)行的最新主要效力分析，這些參與者有大約6個月的隨訪數(shù)據(jù)。

在所有參與者中，27065人(93.6%)為18-59歲，60歲及以上1839人(6.4%)，9383人(32.5%)為女性。78.5%的參與者是亞裔，17.7%是多種族。超過99.9%的參與者此前未感染過SARS-CoV-2或接種過疫苗。在基線時，13.2%的參與者同時患有其他疾病。

短期隨訪保護(hù)力顯示，在第一個數(shù)據(jù)截止日期，第一劑接種受確診病例663例；這些病例中224例在第三次接種至少7天后發(fā)病，并被分析為主要終點(diǎn)病例。這224例中，在ZF2001組的7359名參與者中共發(fā)生36例，而在安慰劑組的7322名參與者中共發(fā)生188例。分析結(jié)果顯示，疫苗的保護(hù)效力為81.4%(95%置信區(qū)間CI，73.3-87.3)。

在改進(jìn)的完整療效分析集中，共有14例符合Covid-19重癥到危重型標(biāo)準(zhǔn)。ZF2001組1例，安慰劑組13例。疫苗的有效率為92.9% (95% CI, 52.4- 99.8)?？偣舶l(fā)生了5例與Covid-19相關(guān)的死亡，均發(fā)生在安慰劑組。在伴有嚴(yán)重Covid-19危險因素的疾病的參與者中，疫苗效力為84.4%(95% CI,41.8 -97.2)。在18-59歲的參與者中，疫苗效力為81.2% (95% CI,72.8-87.3)，而在60歲及以上的參與者中，疫苗效力為87.6% (95% CI,2.5- 99.7)。

長期隨訪保護(hù)則顯示，在第二個數(shù)據(jù)截止日期，第一劑疫苗接種后確診1255例Covid-19病例。在這些確診病例中，738例在第三針接種至少7天后發(fā)病，被評估為主要終點(diǎn)病例。其中，ZF2001組12625名參與者共發(fā)生158例，安慰劑組12568名參與者共發(fā)生580例。分析結(jié)果顯示，疫苗保護(hù)效力為75.7%(95% CI,71.0-79.8)。

疫苗對重癥至危重型Covid-19的有效性為87.6%(95%CI,70.6-95.7)，ZF2001組中有6名參與者出現(xiàn)Covid-19確診病例，安慰劑組中有43名參與者出現(xiàn)Covid-19確診病例。疫苗對Covid-19相關(guān)死亡的有效性為86.5% (95% CI, 38.9-98.5)，ZF2001組有2名參與者死亡，安慰劑組有12名參與者死亡。在伴有嚴(yán)重Covid-19危險因素的疾病的參與者中，疫苗效力為61.6% (95% CI, 29.5-79.9)。在年輕參與者(18-59歲)中，疫苗的效力為76.0%(95%CI,71.2-80.1)，而在年齡較大的參與者(≥60歲)中，疫苗效力為67.6%(95%置信區(qū)間21.9-87.8)。

ZF2001疫苗對Covid-19的保護(hù)力分析。

在安全性方面，ZF2001組≥3級不良事件在2期和3期試驗(yàn)中都較為少見（2.7% vs.1.5%），與ZF2001明確相關(guān)的嚴(yán)重不良事件也很罕見（未發(fā)生 vs. 2起）。老年參與者（≥60歲）的不良事件和反應(yīng)原性事件的發(fā)生率低于年輕參與者（18至59歲）。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這些結(jié)果表明，使用鋁佐劑的蛋白亞單位疫苗具有良好的安全性。

第二個數(shù)據(jù)截止日期(2021年12月15日)的不良事件。

值得關(guān)注的是，鑒于該臨床試驗(yàn)在新冠變異株主導(dǎo)下進(jìn)行，研究團(tuán)隊(duì)還分析了該疫苗針對不同變異株的保護(hù)效力。他們的結(jié)果顯示，ZF2001在短期隨訪中對阿爾法變異株的有效性為92.7%，在長期隨訪中為88.3%；對德爾塔變異株的有效性為81.4%，在長期隨訪中為76.1%；針對卡帕（B.1.617.1 ）時，對應(yīng)的兩項(xiàng)數(shù)據(jù)分別為84.8%和75.2%。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)認(rèn)為，在大規(guī)模成人隊(duì)列中，在全程接種ZF2001疫苗后至少6個月內(nèi)，ZF2001疫苗安全，并且可有效預(yù)防有癥狀以及重癥至危重癥Covid-19。

實(shí)際上，該疫苗已于2021年3月獲得中國和烏茲別克斯坦批準(zhǔn)緊急使用，是全球第一個獲批使用的新冠重組蛋白疫苗，之后在印度尼西亞和哥倫比亞也獲批進(jìn)行緊急使用，此外，ZF2001于今年在國內(nèi)獲批附條件上市及作為新冠滅活疫苗的序貫加強(qiáng)針。

重組蛋白疫苗的技術(shù)路線是也中國部署的5條新冠疫苗研發(fā)技術(shù)之一。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，重組亞單位蛋白疫苗具有產(chǎn)量高、安全性高、易于存儲和運(yùn)輸?shù)葍?yōu)勢，是預(yù)防新冠肺炎的重要選擇之一。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》還同期刊發(fā)了一篇社論，世界衛(wèi)生組織戰(zhàn)略咨詢專家組Covid-19 疫苗工作組組長Hanna Nohynek博士和協(xié)調(diào)員Annelies Wilder-Smith博士在文章中指出，盡管2021年時全球出現(xiàn)了Covid-19疫苗短缺，但到2022年年中，疫苗供應(yīng)將不再是限制疫苗公平接種的因素。截至2022年4月19日，全球已接種約115億劑Covid-19疫苗。

然而，為什么我們還需要新的Covid-19疫苗？Nohynek等人認(rèn)為，每種疫苗產(chǎn)品具有不同特征和優(yōu)缺點(diǎn)，指導(dǎo)政策決策時必須考慮多種因素。不同國家和醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及不同亞人群和年齡組，可能受益于在不同平臺上開發(fā)的不同疫苗產(chǎn)品。一個國家決定采購和引進(jìn)新的Covid-19疫苗時，其評估結(jié)局并非只有3期試驗(yàn)中評價的效力和安全性。其他重要考慮因素還包括疫苗接種計(jì)劃是否容易執(zhí)行、疫苗在常規(guī)計(jì)劃中使用時的效果、是否需要注射加強(qiáng)針及頻率、成本、冷鏈物流方面的考慮、生產(chǎn)規(guī)模可否擴(kuò)大、人群接受程度以及當(dāng)?shù)鼗虻貐^(qū)生產(chǎn)范圍。

他們在文章中認(rèn)為，高福等人的這款ZF2001以及同期發(fā)表的另一款基于植物的冠狀病毒樣顆粒疫苗，兩種新疫苗的開發(fā)“值得贊許”。他們提到，兩種疫苗的優(yōu)點(diǎn)都是不需要極端的冷鏈儲存條件，因此便于在初級保健機(jī)構(gòu)和中低收入國家接種，尤為重要的是兩種疫苗的3期試驗(yàn)都有中低收入國家參與。

Nohynek等人同時提醒，疫情期間最早投入使用的數(shù)款Covid-19疫苗可能不是最佳的長期解決方案。下一代Covid-19疫苗需要具備更廣泛的表位覆蓋范圍，達(dá)到更長的保護(hù)力持續(xù)時間，且易于及時更新，從而產(chǎn)生針對新變異株的防護(hù)能力。

此外值得關(guān)注的是，針對新冠變異株，高福團(tuán)隊(duì)及合作團(tuán)隊(duì)還在繼續(xù)開發(fā)新一代重組蛋白疫苗。就在4月26日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了研究團(tuán)隊(duì)在新冠肺炎疫苗研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了針對新冠流行變異株的嵌合受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）二聚體蛋白疫苗的設(shè)計(jì)方法，其為兩個異源的RBD串聯(lián)形成，與同源的RBD二聚體相比，嵌合RBD二聚體在動物體內(nèi)可刺激產(chǎn)生更加廣譜的抗體反應(yīng)及提供更好的保護(hù)效果。

以此策略設(shè)計(jì)的prototype-Beta嵌合RBD二聚體蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒實(shí)驗(yàn)中顯示出對多種變異株的保護(hù)效果；設(shè)計(jì)的Delta-Omicron嵌合RBD二聚體疫苗高效保護(hù)小鼠預(yù)防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎。