亨廷頓舞蹈癥（下稱“亨廷頓癥”）被稱為“致命的舞蹈”。其患者好像在手舞足蹈，真實(shí)情況是，因?yàn)橹虏〉鞍讱⑺涝絹?lái)越多的腦細(xì)胞，他們正在慢慢喪失運(yùn)動(dòng)能力和生活的自理能力，最終連吞咽和呼吸都十分困難。

人類一直缺乏有效治療亨廷頓癥的藥物。

北京時(shí)間12月11日晚8時(shí)許，BBC（英國(guó)廣播公司）發(fā)布消息稱，導(dǎo)致亨廷頓癥的罪魁禍?zhǔn)?、其致病蛋白第一次被人類制服：一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，一款新研發(fā)的藥物能安全地、有效地降低亨廷頓癥患者體內(nèi)致病蛋白的含量。專家稱，這是人類研究神經(jīng)退行性疾病50年來(lái)最大的突破。

在Ionis制藥公司的資助下，英國(guó)公立研究型大學(xué)倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）的女教授莎拉?塔布里茲（Sarah J Tabrizi）主導(dǎo)并完成了這一階段的臨床實(shí)驗(yàn)。

莎拉?塔布里茲表示，“一個(gè)藥物能降低亨廷頓癥患者神經(jīng)系統(tǒng)中毒蛋白的水平，而且在安全和患者耐受的前提下，這是第一次?，F(xiàn)在關(guān)鍵要做的是，迅速行動(dòng)，開(kāi)展更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，來(lái)測(cè)試這一藥物是否能減緩亨廷頓舞蹈癥患者的疾病惡化?！?p>

該藥物目前還處于II期臨床實(shí)驗(yàn)階段，尚未上市。后續(xù)的臨床實(shí)驗(yàn)和商業(yè)開(kāi)發(fā)由羅氏公司接手。為了獲得這一許可，羅氏公司向Ionis制藥公司支付了4500萬(wàn)美元。

除了該藥物，科學(xué)家還在嘗試用基因魔剪等手段來(lái)攻克亨廷頓癥。

家族魔咒：祖母、母親、叔叔、兄弟、孩子

據(jù)BBC報(bào)道，51歲的皮特?艾倫（Peter Allen）作為患者，參與了前述藥物 IONIS-HTTRx的臨床實(shí)驗(yàn)。

亨廷頓癥像個(gè)幽靈一樣在他的家族里游蕩。他的母親斯蒂芬妮、叔叔凱斯、祖母奧莉芙都死于這一疾病。

醫(yī)學(xué)診斷顯示，他的兄弟弗蘭克、姐妹桑迪也將發(fā)病。下一代人呢？八個(gè)年輕的孩子都擺脫不了亨廷頓癥的陰影：有50%的患病可能?！澳阕罱K會(huì)像個(gè)植物人一樣，這是個(gè)可怕的終點(diǎn)?！?/p>

能服用相關(guān)藥物，參與這一實(shí)驗(yàn)，皮特?艾倫覺(jué)得自己很幸運(yùn)。他跟自己的孩子們保證，他們未來(lái)不用再擔(dān)心亨廷頓癥。

美國(guó)大約有3萬(wàn)名亨廷頓癥患者，還有大約20萬(wàn)人因?yàn)檫z傳的原因，遭受這一疾病的威脅。

亨廷頓癥是一種常染色體顯性遺傳病。病因是患者體內(nèi)的亨廷頓（HTT）基因發(fā)生了突變，并因此從正?；蜃兂闪酥虏』?。突變的亨廷頓基因能編碼產(chǎn)生一種錯(cuò)誤蛋白。該錯(cuò)誤蛋白不但不能行使正常蛋白的功能，反而有毒。人大腦細(xì)胞——神經(jīng)元中錯(cuò)誤蛋白累積越多，就有越多的神經(jīng)元被“毒死”，因此，亨廷頓舞蹈癥患者的病情越來(lái)越惡化。

亨廷頓基因在人的第四號(hào)染色體上。只要這里的亨廷頓基因有突變，患者就可能患病。一般在30歲到50歲時(shí)，患者開(kāi)始出現(xiàn)癥狀。接下來(lái)的10年到25年中，隨著腦細(xì)胞死亡數(shù)量增加等原因，患者病情逐漸惡化，最終死于肺炎、心力衰竭等并發(fā)癥。

致病基因被喊“cut”

1872年，美國(guó)醫(yī)學(xué)家喬治?亨廷頓首次完整地描述了亨廷頓癥。130多年后，人類仍未攻克這一醫(yī)學(xué)難題。

致病基因不停地編碼產(chǎn)生有毒的錯(cuò)誤蛋白，這是亨廷頓癥不幸的根源。越早中斷這一鏈條，患者越有希望被治愈。

從突變基因到毒蛋白，中間還要經(jīng)過(guò)一站：毒蛋白的前體RNA。這里如同毒蛇的“七寸”，如同咽喉要塞。莎拉?塔布里茲等人正是在這里下手，扼住了亨廷頓癥的咽喉，讓致病基因勞而無(wú)功。

藥物IONIS-HTTRx就是這樣一個(gè)殺手。它能夠緊緊地扼住毒蛋白前體的咽喉，讓它不能再前往下一站，不能被翻譯成毒蛋白。致病基因因此被喊“cut”，患者大腦中的毒蛋白不再增多，并且，因?yàn)榇x的原因，此前蓄積的也逐漸被消耗掉。

藥物IONIS-HTTRx的化學(xué)本質(zhì)是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的單鏈寡核苷酸，是一段反義RNA，被稱為反義藥物（ASO）。

在臨床實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用一種細(xì)長(zhǎng)的針，將該藥物注射到患者的腦脊液中。這種被稱作“鞘內(nèi)注射”的方法，也被用于腰椎穿刺和無(wú)痛分娩等常規(guī)臨床操作中。

每隔四周，患者被給予一次注射，一共被給予四針，藥物的劑量逐漸增加。因?yàn)槭请S機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，所以，46名患者或者是被給予藥物，或者是被給予安慰劑。這些患者年齡為25歲到65歲之間，包括男性和女性。

研究人員披露，患者腦脊液中致病蛋白的含量隨著藥物劑量的增加而降低。但降低了多少，患者亨廷頓的癥狀改善情況，藥物的注射劑量以及反義RNA的序列等信息，目前均未公開(kāi)。

BBC和倫敦大學(xué)學(xué)院等發(fā)布的消息稱，相關(guān)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和研究計(jì)劃將在2018年上半年召開(kāi)的科學(xué)會(huì)議和2018年發(fā)表的研究論文中公開(kāi)。

IONIS-HTTRx的I期臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)始于2015年8月31日，目前已完成1/2a臨床實(shí)驗(yàn)。該研究由Ionis制藥公司資助，在英國(guó)（5家）、德國(guó)（3家）和加拿大（1家）的9個(gè)研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。Ionis制藥公司稱，將和羅氏公司一起，盡快展開(kāi)針對(duì)1/2a實(shí)驗(yàn)患者的開(kāi)放式臨床實(shí)驗(yàn)。

據(jù)BBC報(bào)道，研究人員起初擔(dān)心該實(shí)驗(yàn)藥物會(huì)引發(fā)致命的腦膜炎，但結(jié)果顯示，患者對(duì)該藥物的耐受度良好。

據(jù)Ionis制藥公司官網(wǎng)信息，2013年4月，該公司與羅氏公司簽訂協(xié)議，聯(lián)合研發(fā)這一藥物。根據(jù)協(xié)議，羅氏公司通過(guò)里程碑付款的方式，來(lái)獲得該藥物全球商業(yè)化開(kāi)發(fā)的權(quán)利。2015年臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，Ionis制藥公司獲得了來(lái)自羅氏公司的2200萬(wàn)美元資助。

目前1/2a臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯然是一個(gè)里程碑進(jìn)展。據(jù)IONIS制藥公司披露的最新消息，羅氏公司向該公司支付了4500萬(wàn)美元，以獲得對(duì)該藥物后續(xù)研發(fā)和商業(yè)開(kāi)發(fā)的許可。

基因魔剪治療方案

殊途同歸。除了IONIS-HTTRx這樣的反義藥物，科學(xué)家們還嘗試用“基因魔剪”CRISPR –Cas9來(lái)攻克亨廷頓癥。

據(jù)國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）官網(wǎng)2015年10月20日?qǐng)?bào)道，瑞士洛桑大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家Nicole Déglon及其合作者Nicolas Merienne在美國(guó)芝加哥的神經(jīng)科學(xué)會(huì)議上透露，她們用基因魔剪攻擊HTT突變基因的“起始位點(diǎn)”，就永久地“斷送”了該致病基因合成毒蛋白的“美夢(mèng)”。當(dāng)時(shí)她們已經(jīng)在小鼠實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)成功。

莎拉?塔布里茲和她的合作者開(kāi)發(fā)出了鑒定和測(cè)量人類血液和腦脊液中亨廷頓致病基因及其蛋白質(zhì)的方法。

2017年11月9日，莎拉?塔布里茲教授在紐約獲得了2017年度國(guó)際Leslie Gehry Brenner的科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)10萬(wàn)美元的獎(jiǎng)勵(lì)。

評(píng)選委員會(huì)認(rèn)為，她的研究工作推進(jìn)了人們對(duì)亨廷頓病病理生物學(xué)的理解，她還開(kāi)發(fā)了治療亨廷頓病的新療法。

莎拉?塔布里茲實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)顯示，除了 IONIS-HTTRx這一基因沉默藥物的臨床實(shí)驗(yàn)，莎拉?塔布里茲教授還在進(jìn)行多項(xiàng)跟亨廷頓癥相關(guān)的研究，比如他們招募年輕的尚未發(fā)病的HTT突變基因攜帶者，試圖發(fā)現(xiàn)跟亨廷頓癥相關(guān)的改變最早發(fā)生在什么時(shí)候；他們認(rèn)為最終的亨廷頓癥治療方案應(yīng)該類似于一杯雞尾酒，除了有藥物，還應(yīng)該有針對(duì)大腦的訓(xùn)練方案，他們正在試圖找出有效的訓(xùn)練方案；莎拉?塔布里還提出了另一個(gè)藥物的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃：藥物L(fēng)aquinimod。這是一種抗炎癥的藥物，用于抑制人體免疫系統(tǒng)的功能。此前人們發(fā)現(xiàn)亨廷頓癥患者的免疫系統(tǒng)過(guò)度活化。但該研究計(jì)劃目前還停留在招募階段。

中國(guó)研究者也在積極地進(jìn)行相關(guān)研究。

據(jù)中國(guó)科學(xué)院廣州分院官網(wǎng)信息，此前，人們用于亨廷頓舞蹈癥研究的動(dòng)物模型主要是嚙齒類（大鼠、小鼠），但由于在生理、代謝等各個(gè)方面與人類差別巨大，嚙齒類模型還存在一些與人類疾病癥狀不一致的表現(xiàn)。科學(xué)家試圖建立亨廷頓舞蹈病的大動(dòng)物模型，但均未獲得成功。2010年，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員賴良學(xué)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)運(yùn)用體細(xì)胞轉(zhuǎn)基因技術(shù)與體細(xì)胞核移植技術(shù)，與李曉江研究團(tuán)隊(duì)合作，成功獲得6頭表現(xiàn)出亨廷頓舞蹈癥的典型癥狀的轉(zhuǎn)基因豬模型，研究成果于8月8日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《人類分子遺傳》（Human Molecular Genetics）上發(fā)表。

據(jù)中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所官網(wǎng)消息，2016年5月20日，該所李曉江研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《公共圖書館?遺傳學(xué)》（PLOS Genetics ）上發(fā)表論文，通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，首次提出“去除亨廷頓突變蛋白氨基端，可有效地治療亨廷頓癥”的設(shè)想，為治療亨廷頓癥提供了新思路。