·前期人們普遍認為腫瘤生長受到微環(huán)境的重要影響，但較少關(guān)注器官間通過整體代謝的相互作用，及這一作用對腫瘤的影響。

·該工作首次發(fā)現(xiàn)，冷暴露促進棕色脂肪組織葡萄糖攝取，并抑制腫瘤細胞的葡萄糖攝取，進而抑制其生長。

為了適應(yīng)自身能量需求，腫瘤表現(xiàn)出獨特的代謝特征，可通過有氧糖酵解的形式產(chǎn)生ATP，為細胞活動供能。相比線粒體呼吸，有氧糖酵解的效率大大降低。因此，腫瘤細胞會從機體中攝取大量的葡萄糖，為其生長、侵襲和轉(zhuǎn)移提供能量【1,2】。

棕色脂肪組織是哺乳動物中對維持體溫起重要作用的特異性產(chǎn)熱組織，其高表達解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）。當(dāng)受到寒冷刺激或藥物干預(yù)時，成年人體內(nèi)的棕色脂肪組織可被激活。受交感神經(jīng)信號控制，棕色脂肪細胞可通過UCP1，將氧化傳遞呼吸鏈中的電子傳遞過程與ATP的生成解偶聯(lián)，從而將線粒體跨膜質(zhì)子梯度轉(zhuǎn)化為熱能釋放，這一過程被稱為非顫抖性生熱（Non-shivering thermogenesis, NST）。與腫瘤細胞類似，棕色脂肪細胞會迅速高效地利用葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)，作為產(chǎn)熱的關(guān)鍵代謝底物【3, 4】?；谶@一機制，棕色脂肪激活及產(chǎn)熱已成為調(diào)節(jié)血糖，治療肥胖、Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病的潛在療法，并在臨床研究中取得一定進展。但在其他重大疾病領(lǐng)域，棕色脂肪的治療潛力仍尚待探索。值得一提的是，棕色脂肪和腫瘤均具有大量攝取葡萄糖的共同點，但學(xué)界對于棕色脂肪組織及其和腫瘤的關(guān)系仍知之甚少。

2022年8月3日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Yihai Cao院士課題組與復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、溫州醫(yī)科大學(xué)等高校的科研人員合作，在《自然》雜志上發(fā)表了題為Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism的研究成果，提出了寒冷通過激活棕色脂肪抑制腫瘤生長的全新理念，并給出了相應(yīng)的治療思路。

研究者們首先通過構(gòu)建小鼠結(jié)直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤等多種移植瘤模型、以及結(jié)直腸癌自發(fā)成瘤模型、乳腺癌自發(fā)成瘤模型等不同實體瘤模型，應(yīng)用不同溫度干預(yù)，發(fā)現(xiàn)與熱中性的30℃處理組相比，4℃冷暴露顯著抑制小鼠腫瘤生長，并延長荷瘤小鼠生存期。通過使用核心體溫仍為37℃的非體表腫瘤模型，研究者們排除了寒冷對體表腫瘤的直接影響，并發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的微血管密度下降，細胞凋亡增加。

研究者們進一步觀察到，在寒冷暴露下，小鼠的棕色脂肪顯著激活。PET-CT結(jié)果顯示，冷暴露顯著促進荷瘤小鼠棕色脂肪的葡萄糖攝取，相反明顯抑制腫瘤的葡萄糖攝取。更進一步，棕色脂肪移除術(shù)可有效逆轉(zhuǎn)寒冷抑制腫瘤生長的現(xiàn)象?；蚋患治黾按x組分析均顯示：冷暴露導(dǎo)致棕色脂肪組織葡萄糖代謝顯著上調(diào)。而腫瘤組織葡萄糖代謝則被顯著抑制，且其中的PI3K及mTOR信號均下調(diào)。

該研究結(jié)果說明寒冷激活棕色脂肪組織，通過血糖競爭機制，從降低葡萄糖的來源及削弱腫瘤攝取葡萄糖能力兩方面有效抑制腫瘤生長。研究者們隨后使用了高糖飼養(yǎng)荷瘤小鼠模型，及Ucp1基因敲除荷瘤小鼠模型驗證了這一機制。

最后，研究者們小規(guī)模招募了健康志愿者及腫瘤患者，進行了前瞻性的臨床觀察。結(jié)果證明，健康志愿者和腫瘤患者具有足量的棕色脂肪并可被寒冷激活。與此同時，腫瘤患者接受一周的溫和的冷暴露治療后，體內(nèi)棕色脂肪組織顯著激活并增加葡萄糖攝取，相反，患者的腫瘤組織中葡萄糖攝取降低，提示了應(yīng)用寒冷干預(yù)治療腫瘤的臨床可行性。

（圖說：在熱中性溫度下，癌細胞主要通過糖酵解獲得能量，腫瘤中的血管生成提供足夠的葡萄糖供腫瘤消耗。而脂肪細胞保持惰性。在寒冷環(huán)境下，棕色脂肪組織等明顯增加了葡萄糖的攝取和生熱作用，而腫瘤的葡萄糖攝取量明顯減少。）

綜上所述，該工作首次發(fā)現(xiàn)，冷暴露促進棕色脂肪組織葡萄糖攝取，并抑制腫瘤細胞的葡萄糖攝取，進而抑制其生長。這一發(fā)現(xiàn)鞏固了糖代謝在腫瘤發(fā)展中的重要作用，揭示了冷暴露對于腫瘤組織的影響及其潛在機制，并提出了抗腫瘤的“寒冷療法”。

中國工程院外籍院士、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Yihai Cao教授為該工作的通訊作者。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Takahiro Seki博士和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細胞與遺傳醫(yī)學(xué)系楊云龍研究員為本文共同第一作者。

專家點評

李校堃（中國工程院院士，溫州醫(yī)科大學(xué)）

Yihai Cao院士及其合作者提出了寒冷通過激活棕色脂肪抑制腫瘤生長的新理念，并探索了冷暴露對腫瘤治療的潛在臨床意義。該研究發(fā)現(xiàn)在多種實體瘤模型中，寒冷均可有效抑制腫瘤生長。冷刺激下，腫瘤組織糖代謝被顯著抑制，與之對應(yīng)的是棕色脂肪組織葡萄糖代謝顯著提高。該研究結(jié)果證實寒冷激活棕色脂肪組織，通過血糖競爭機制有效抑制腫瘤生長，包括臨床惡性程度極高的胰腺癌等難治腫瘤。而且，抑制效果可能不亞于抗癌藥物的療效，提示了寒冷作為生理性療法的潛力。

腫瘤治療的難點在于每一種治療方案都有它的局限性，目前放射、手術(shù)和藥物治療等手段均在惡性腫瘤防治中未能取得理想治療效果。前期人們普遍認為腫瘤生長受到微環(huán)境的重要影響，但較少關(guān)注器官間通過整體代謝的相互作用，及這一作用對腫瘤的影響。該研究創(chuàng)造性的將研究重點聚焦在機體整體代謝與腫瘤局部代謝的相互調(diào)節(jié)，為腫瘤防治的研究提供了全新的里程碑式的探索思路。

該成果提出了棕色脂肪通過整體代謝調(diào)節(jié)腫瘤生長的里程碑式創(chuàng)新理念，具有很強的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值，未來可設(shè)計開展臨床試驗，通過冷暴露或者藥物激活棕色脂肪的方法抑制腫瘤。

專家點評

Tiffany Horng（上?？萍即髮W(xué)，教授）

Despite multiple therapies available (most of which incur significant side-effects), cancer remains one of the leading causes of death worldwide. In a new study published in Nature, Cao and colleagues report that cold-activated BAT outcompetes tumors for glucose to restrict tumor growth, suggesting cold exposure as a new approach in cancer therapy. （癌癥是世界主要死亡原因之一，盡管已有多種治療手段，但大多數(shù)會產(chǎn)生明顯的副作用。在《自然》雜志上發(fā)表的一項新研究中，Cao及合作者報告，冷暴露激活的棕色脂肪能與腫瘤競爭葡萄糖，從而限制腫瘤生長，提示寒冷干預(yù)是癌癥治療的一種新方法。）

Using multiple cancer cell types and tumor grafts as well as spontaneous tumor models, the authors first showed that cold exposure limits tumor growth compared to thermoneutral housing, leading to enhanced survival of tumor-bearing mice. While cold exposure reduced tumor cell proliferation and hypoxia in the tumor microenvironment, these effects were not due to the direct ability of cold exposure to limit tumor cell proliferation and growth. Rather, the authors used an elegant and compelling set of experiments to show that cold exposure activates BAT to outcompete tumors for glucose. PET imaging analysis indicated that in cold-exposed mice, glucose uptake was concentrated in BAT rather than tumors, which was associated with reduced tumor GLUTs expression, glycolysis and PI3K-AKT signaling. Supporting a critical role for the BAT in the effects of cold exposure, surgical removal of BAT abrogated its tumor suppressive effects. UCP1, a key regulator of BAT thermogenic ability, was also important, since engraftment of tumors into UCP1 KO mice mitigated the effects of cold exposure. Importantly, dietary supplementation of glucose increased tumor glucose utilization and tumor growth in cold-exposed mice, strongly suggesting that glucose competition between BAT and the tumor as an underpinning basis of the tumor suppressive effects of cold exposure.（研究者采用多種類型的移植瘤模型及自發(fā)腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，與熱中性條件相比，冷暴露限制了腫瘤生長，延長荷瘤小鼠生存期。雖然冷暴露減少了腫瘤細胞的增殖和腫瘤微環(huán)境的缺氧，但這并非由于冷暴露直接限制腫瘤細胞增殖。相反，通過一系列優(yōu)雅的、令人信服的實驗，研究者表明，冷暴露激活了棕色脂肪，使其在葡萄糖攝取上超過腫瘤。PET成像表明，在冷暴露的小鼠中，葡萄糖攝取集中在棕色脂肪中而非腫瘤中，這與腫瘤GLUTs的表達、糖酵解和PI3K-AKT信號的減少有關(guān)。棕色脂肪移除后寒冷抑制腫瘤的作用被廢除，說明棕色脂肪在其中的關(guān)鍵作用?；蚯贸厣井a(chǎn)熱的關(guān)鍵蛋白UCP1也可減輕冷暴露的影響。重要的是，在冷暴露的小鼠中，補充喂食葡萄糖回補了腫瘤的葡萄糖攝取和腫瘤生長，這強烈表明棕色脂肪和腫瘤之間的葡萄糖競爭是冷暴露抑瘤作用的基礎(chǔ)。）

Finally, in a pilot human study, the authors found that tolerable cold exposure in a Hodgkin’s lymphoma patient increased PET activity in BAT while reducing such activity in the lymphoma.（最后，在一項臨床初步研究中，作者發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤患者經(jīng)可耐受的冷暴露后，增加了棕色脂肪的PET活性，同時減少了淋巴瘤的這種活性。）

Altogether, this is an exciting study that uncovers cold exposure as a new approach to fighting cancer that should be safe and easy to implement, and may be broadly applicable to many cancer types.（總而言之，這是一項令人興奮的研究，它發(fā)現(xiàn)冷暴露是一種安全的、易實施的抗癌新方法，并可能廣泛適用于多種癌癥類型。）

（原題為《專家點評Nature | 寒冷抑制實體瘤生長的機制——寒冷通過激活棕色脂肪抑制腫瘤生長的全新理念》）

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05030-3

參考資料

1. Vander Heiden, M. G., Cantley, L. C. & Thompson, C. B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324, 1029–1033 (2009).

2. Gatenby, R. A. & Gillies, R. J. Why do cancers have high aerobic glycolysis. Nat. Rev. Cancer 4, 891–899 (2004).

3. Cannon, B. & Nedergaard, J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol. Rev. 84, 277–359 (2004).

4. Seaton, T. B., Welle, S. & Campbell, R. G. Thermogenesis in brown adipose tissue. N. Engl. J. Med. 312, 1062–1063 (1985).