2022年8月9日，《National Science Review》期刊在線發(fā)表了題為《內(nèi)毛細(xì)胞發(fā)育和轉(zhuǎn)分化依賴Tbx2》的研究論文，該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“腦智卓越中心”）、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心劉志勇研究組完成。

近日，上海科技獨(dú)家專(zhuān)訪腦智卓越中心聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育再生研究組組長(zhǎng)劉志勇，聽(tīng)他講述這一研究背后的故事。

此次科研成果代表性圖片

要做就做最重要的

也是最難的問(wèn)題

如何找到?jīng)Q定內(nèi)毛細(xì)胞命運(yùn)的基因

耳蝸內(nèi)有外毛細(xì)胞與內(nèi)毛細(xì)胞

前者是聲音放大器

后者將聲音信息傳遞至聽(tīng)覺(jué)螺旋神經(jīng)節(jié)

（也叫聽(tīng)神經(jīng)）

因此一旦內(nèi)毛細(xì)胞受損

人就會(huì)徹底失去聽(tīng)覺(jué)

那是否有可能讓內(nèi)毛細(xì)胞再生

讓失去聽(tīng)力的患者

重新感受到美妙的音符？

2006年，劉志勇在美國(guó)讀研究生時(shí)，就開(kāi)始了聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)再生領(lǐng)域的研究。當(dāng)時(shí)，他在美國(guó)St.Jude兒童研究醫(yī)院進(jìn)行科研工作，在這一過(guò)程中，他接觸到了許多因抗腫瘤藥物順鉑而失去聽(tīng)力的孩子。 

“常用抗腫瘤藥物順鉑存在耳毒性，一些孩子的腫瘤治好了，但卻再也聽(tīng)不到聲音了?！?/p>

聽(tīng)覺(jué)再生，相較于其他方面的再生研究來(lái)說(shuō)相對(duì)落后?！拔耶?dāng)時(shí)有一個(gè)非常幼稚的想法，我覺(jué)得越落后的領(lǐng)域，我越有更大的施展空間，可以發(fā)現(xiàn)更多的新東西?！庇谑?，他進(jìn)入了該醫(yī)院的聽(tīng)覺(jué)研究實(shí)驗(yàn)室（師從Dr.Jian Zuo,左堅(jiān)教授）進(jìn)行研究工作。

2016年8月，劉志勇回國(guó)，擔(dān)任中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育再生研究組組長(zhǎng)。7年前應(yīng)聘腦智卓越中心研究員崗位的時(shí)候，腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士對(duì)劉志勇說(shuō)：“要做聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育和再生的研究，就要敢于去做最重要、最難的問(wèn)題?！?/p>

劉志勇將成功的辦法總結(jié)為：敢為人先，腳踏實(shí)地努力工作，開(kāi)拓視野、盡量嘗試不同的新方法。自己領(lǐng)域內(nèi)沒(méi)有解決的問(wèn)題，就去看看別的領(lǐng)域有沒(méi)有相似的、已解決的問(wèn)題。而有些仍然難以解決的問(wèn)題，只能努力工作，例如，在毛細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的實(shí)驗(yàn)中，需要300個(gè)成年毛細(xì)胞，但高通量獲取成年毛細(xì)胞是領(lǐng)域內(nèi)一大難點(diǎn)，多數(shù)時(shí)間每天只能手工獲取5-6個(gè)細(xì)胞，有時(shí)甚至顆粒無(wú)收，“我們的博士后和研究生，光做這個(gè)實(shí)驗(yàn)，就做了很久。很多人都放棄了，但我們的團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持了下來(lái)。”

IHC缺失Tbx2后轉(zhuǎn)變?yōu)閕OHC

劉志勇透露，毛細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析找到Tbx2基因，是在2017年，而從20多個(gè)候選基因中確定Tbx2是目前內(nèi)毛細(xì)胞發(fā)育的最為關(guān)鍵的基因，又花了兩年多。因此，這一研究成果直到5年后才正式發(fā)表。

該研究揭示了轉(zhuǎn)錄因子Tbx2在耳蝸幼年和成年內(nèi)毛細(xì)胞 (inner hair cell, IHC)命運(yùn)決定和轉(zhuǎn)分化中發(fā)揮重要功能；同時(shí)研究人員利用Tbx2與Atoh1共同異位表達(dá)，成功地將幼年小鼠耳蝸支持細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為表達(dá)功能蛋白vGlut3的內(nèi)毛細(xì)胞 （或類(lèi)IHC），為感音性耳聾的臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)。

Tbx2和Atoh1轉(zhuǎn)分化耳蝸支持細(xì)胞為vGlut3+的IHC

研究領(lǐng)域的重要性

讓論文很快被接受

因?yàn)檫@個(gè)研究對(duì)耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞的發(fā)育和再生領(lǐng)域太重要了，必須盡快讓聽(tīng)覺(jué)領(lǐng)域的同行知道這個(gè)結(jié)果。

在科研的過(guò)程中

除了科研本身的艱辛

還要面臨許多客觀的、現(xiàn)實(shí)環(huán)境問(wèn)題

一篇論文從寫(xiě)完，到正式發(fā)表，往往還要經(jīng)歷一年半載的周期?！斑@次投稿National Science Review,雜志社找到了領(lǐng)域內(nèi)的專(zhuān)家，他們給予了我們很多寶貴的修改意見(jiàn)。從投稿到接收，花了大概三個(gè)月左右，已經(jīng)是比較快的了。”劉志勇直言道。

2022年5月4日，美國(guó)科研團(tuán)隊(duì)同期發(fā)現(xiàn)Tbx2基因?qū)τ谂咛テ诤陀啄昶诘男∈蠖亙?nèi)毛細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的功能，并將成果發(fā)表于Nature上(DOI: 10.1038/s41586-022-04668-3)。

劉志勇說(shuō)道，“即使Nature的文章已經(jīng)發(fā)表，我們的文章仍然有50%以上的創(chuàng)新性。我們之間的研究?jī)?nèi)容其實(shí)差別很大，有的結(jié)論也不完全一樣。尤其值得強(qiáng)調(diào)的是我們首次證明了Tbx2在重編程耳蝸支持細(xì)胞為內(nèi)毛細(xì)胞這個(gè)過(guò)程中的重要功能。”因此，Nature的文章5月4日上線后，我們立即在5月5日把我們的文章提交到了預(yù)印版bioRxiv(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.05.490782v1) 

在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育再生領(lǐng)域，中國(guó)起步較晚，研究人員較少，“2010年之前，中國(guó)在該領(lǐng)域的研究在國(guó)際上的影響力非常有限?！眲⒅居抡f(shuō)道。

劉志勇也高興地表示，近3年來(lái)，國(guó)內(nèi)許多大學(xué)、研究所和研究型醫(yī)院的聽(tīng)覺(jué)領(lǐng)域的科學(xué)家，已經(jīng)有能力、有決心去做創(chuàng)新性很大的研究，“雖然我們目前還是落后，但我可以很自信的說(shuō)，中美之間在聽(tīng)覺(jué)領(lǐng)域研究的差距會(huì)變得越來(lái)越小?！?/p>

據(jù)他透露，下一步，他將嘗試在成年且受損的小鼠耳蝸中進(jìn)一步開(kāi)展聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)再生方面的研究，使小鼠耳聾模型能與臨床上耳聾的發(fā)生過(guò)程更為契合，期待早日推動(dòng)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育再生領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究成果在臨床上的應(yīng)用。

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作者：正沛、祝余