盡管小鼠模型已經(jīng)為我們提供了現(xiàn)代免疫系統(tǒng)的大量信息，但在有關(guān)遺傳異質(zhì)性或微生物影響方面仍存在明顯的局限性，且作為人類疾病或疫苗接種結(jié)果的模型，也不太具備預(yù)測價值。盡管有一致的嘗試來彌補(bǔ)這些缺陷，但在技術(shù)和概念進(jìn)步的推動下，人類研究的迅速興起有望填補(bǔ)這些空白，并提供有關(guān)人類疾病和疫苗接種反應(yīng)的直接信息。人類免疫方面的工作已經(jīng)為基礎(chǔ)免疫學(xué)提供了重要的額外視角，例如克隆缺失對自我耐受的重要性，盡管仍然存在許多挑戰(zhàn)，但“人類模型”似乎不可避免地會在繼續(xù)向我們提供有關(guān)免疫系統(tǒng)的信息甚至允許發(fā)現(xiàn)新機(jī)制。

2022年8月9日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mark M. Davis和Kwat Medetgul-Ernar在Immunity雜志上發(fā)表了一篇題為 Standing on the shoulders of mice 的觀點文章，提出要重視小鼠和人類免疫學(xué)的解剖及遺傳差異，重視對人類免疫的直接研究。

一、小鼠模型過時了嗎？

自Snell在1940年代后期開發(fā)出近交系小鼠品系以來，癌癥小鼠模型一直是免疫學(xué)家的研究重點，對自身免疫和傳染病感興趣的研究人員也很快加入了進(jìn)來。到80年代，重組DNA方法和轉(zhuǎn)基因技術(shù)以及隨后的基因消融等的出現(xiàn)使小鼠疾病模型成為了解免疫系統(tǒng)在幾乎所有被認(rèn)為相關(guān)的疾病中的作用的主要途徑。然而，許多小鼠轉(zhuǎn)化模型在自身免疫、腫瘤免疫等方面的失敗已在多年前被注意到，賽諾菲全球研發(fā)主管兼首席科學(xué)官Frank Nestle在談如何看待小鼠模型時說道：“轉(zhuǎn)化藥物發(fā)現(xiàn)范式正在從以小鼠為先轉(zhuǎn)變?yōu)橐匀藶橄取！?當(dāng)前，人們正處于人類免疫學(xué)時代，正在利用前所未有的正交數(shù)據(jù)集（遺傳學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、真實世界臨床數(shù)據(jù)等）來推動轉(zhuǎn)化研究。雖然一些基于機(jī)制的小鼠模型保留了相關(guān)性，但模擬疾病的小鼠模型正變得越來越“過時”。

二、小鼠模型還值得借鑒嗎？

人類和小鼠共享許多對人類功能很重要的基因和細(xì)胞類型，比如T細(xì)胞受體和免疫球蛋白基因中相同類型的 V、D和J基因片段，許多相同或相似的細(xì)胞因子受體、TLR和MHC分子等，但一個眾所周知的例外是HLA分子僅在激活的人類T細(xì)胞上表達(dá)，而在小鼠中是看不到的。翻譯后修飾也可能存在重大差異，但這更難全面評估。另外，人和小鼠之間與免疫系統(tǒng)相關(guān)的組織和器官的結(jié)構(gòu)表明存在功能差異，例如皮膚、脾臟和胸腺，舉例來說，人類皮膚比小鼠皮膚厚得多，有5-10個細(xì)胞層，而小鼠只有2-3個細(xì)胞層。除此之外，就環(huán)境暴露而言，人類的生活也比近交系小鼠要復(fù)雜得多。為了避免小鼠疾病對研究造成的破壞，人們多在嚴(yán)格的SPF條件下飼養(yǎng)小鼠，必要時還會通過剖腹產(chǎn)來重新獲得小鼠的超清潔方法，因此缺乏持續(xù)的微生物暴露也是一個值得注意的問題，McCune等人在1988年引入了嚴(yán)重的人類聯(lián)合免疫缺陷（SCID-Hu），盡管是可以忠實地模擬人類反應(yīng)的“人源化”小鼠，但B細(xì)胞反應(yīng)的準(zhǔn)確獲取仍然存在問題。

三、人類有新的免疫機(jī)制嗎？

由于人們的低繁殖力和達(dá)到性成熟所需的長時耗，我們有理由期待人類可能存在獨特的免疫機(jī)制。如果它們存在，我們該如何找到它們？一種方法可能是重新利用小鼠和人類之間共享的基因，因此在小鼠和人類之間具有不同表達(dá)模式的169個基因可能介導(dǎo)這些潛在的新功能，借助NHLBI網(wǎng)站 (https://www.nhlbi.nih.gov/) 還可以搜索到所有已知基因的非常廣泛的物種數(shù)據(jù)集合。值得注意的是，人類DCs、中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中的大量獨特基因，可能與在小鼠中對涉及這些細(xì)胞的過敏反應(yīng)和其他人類病理進(jìn)行建模時遇到的困難有關(guān)。簡單來說，DCs在收集抗原并將其呈遞給T細(xì)胞方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且長期以來一直被認(rèn)為在人類和小鼠之間存在一定的差異，但究竟如何以及可能產(chǎn)生什么后果尚不清楚。例如，在人類中，TLRs 7和9主要在漿細(xì)胞樣DCs中表達(dá)，因此，這些TLRs的激動劑只能激活這些細(xì)胞，而在小鼠中，TLRs 7和9在其他DCs亞群上更廣泛地表達(dá)。在免疫學(xué)中發(fā)現(xiàn)其他機(jī)制的另一種方法是利用大量人類病原體并了解它們躲避免疫系統(tǒng)的策略。這些機(jī)制可能不是人類獨有的，但與小鼠模型中常用的少數(shù)幾種病原體相比，人類病原體的絕對數(shù)量表明仍有大量未知信息需要獲得。

四、未來我們何去何從?

在過去的兩年中，我們都飽受疫情折磨，它能產(chǎn)生如此廣泛的健康影響，從微不足道的癥狀到死亡，我們需要明確為什么理解免疫學(xué)的人類方面及其復(fù)雜性和廣泛的變化是至關(guān)重要的，因而即使這種流行病逐漸消退，另一種流行病可能正在某處“伺機(jī)而動”。不可否認(rèn)的是近交系小鼠和過去60多年建立的驚人技術(shù)是非常強(qiáng)大且有用的系統(tǒng)，在可預(yù)見的未來它將繼續(xù)成為該領(lǐng)域的中流砥柱。即使在研究新的人類現(xiàn)象時，能夠去老鼠身上研究機(jī)制和確認(rèn)假設(shè)都具有重要意義，但同樣重要的是不要忽略人和小鼠之間的許多差異，無論是遺傳上還是解剖上。

對猴子進(jìn)行研究不失為一種解決方案，但猴子非常昂貴且供不應(yīng)求。因此，扁桃體或脾臟的人類免疫類器官的出現(xiàn)可能是能夠進(jìn)行所需的機(jī)制和假設(shè)驅(qū)動實驗的關(guān)鍵。使用CRIPR-Cas9進(jìn)行基因修飾的出現(xiàn)也引入了篩選重要基因的強(qiáng)大方法，例如Marson及其同事對CD8 T細(xì)胞的全基因組篩選或免疫和腸道類器官的早期工作?？偠灾?，雖然人類免疫學(xué)仍在進(jìn)行中，但仍有許多潛力和未知領(lǐng)域可供探索，并且憑借小鼠免疫學(xué)的強(qiáng)大基礎(chǔ)和兩個系統(tǒng)之間持續(xù)的交互性，不禁要對未來幾十年我們將學(xué)到的東西保持期待。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.008

（注：本文原標(biāo)題為《Immunity觀點 | “站在小鼠的肩膀”上看“人類免疫”?》，由Qi編譯，來源：“BioArt”微信公眾號。澎湃科技經(jīng)授權(quán)刊發(fā)）