浙大自閉癥研究成果登頂級(jí)期刊：或?qū)碇委熓侄胃镄?/h1>

澎湃新聞?dòng)浾?徐笛薇

2018-03-02 12:54

來源：澎湃新聞

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左邊的正常小鼠與籠內(nèi)小鼠頻繁嗅探交流，腦電呈現(xiàn)低頻伽馬震蕩;而右側(cè)的自閉癥模型小鼠與籠內(nèi)小鼠嗅探交流少，腦內(nèi)低頻伽馬震蕩弱。 視頻來源：課題組提供(05:06)

自閉癥患者常被喚作“星星的孩子”，在漆黑夜空里獨(dú)自閃爍，而近日中國(guó)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)為這片夜空帶來了光亮。

羅建紅教授團(tuán)隊(duì) 盧紹慶 圖

北京時(shí)間3月2日凌晨，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《神經(jīng)元》上線了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系羅建紅教授團(tuán)隊(duì)的關(guān)于自閉癥小鼠模型社交行為的研究。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)一種特定式樣的腦電波異常導(dǎo)致自閉癥模型小鼠出現(xiàn)社交障礙，在成年期通過操縱該皮質(zhì)的特定類型神經(jīng)元可恢復(fù)這種腦電波并克服社交障礙。而這一發(fā)現(xiàn)可能還適用于其他自閉癥模型，并且提示了成年期治療自閉癥的可行性，或?yàn)槿祟愖蚤]癥治療帶來新的思路。

羅建紅教授 盧紹慶 圖

在羅建紅看來，如果作為核心癥狀的社交缺陷能夠得到改善，可能還會(huì)對(duì)自閉癥兒童智力和語言發(fā)育具有積極意義。

不過，這項(xiàng)成果目前仍處于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，臨床運(yùn)用可能還需要一個(gè)比較長(zhǎng)的周期。羅建紅教授向澎湃新聞（www.loaarchitects.com.cn）表示，“中長(zhǎng)期來看，我認(rèn)為自閉癥是可治療的?？茖W(xué)研究的意義在于，只有進(jìn)一步了解疾病，才能找到治療的路徑。把自閉癥從一個(gè)不可治的疾病變成一個(gè)可以治療的疾病，我相信這是我們和患者家庭共同的夢(mèng)想?！?/p>

至今無有效治療方法

自閉癥（也稱孤獨(dú)癥），是一種兒童先天性的嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育性疾病，主要癥狀為社交障礙、語言障礙和重復(fù)刻板行為，不小比例還伴有智力障礙，近年來患者人數(shù)呈上升趨勢(shì)。

2月26日，浙大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系神經(jīng)科學(xué)研究所羅建紅教授介紹，目前自閉癥全球發(fā)病率約有1%，平均診斷年齡在4歲左右，致病因素中七八成由遺傳導(dǎo)致，而自閉癥致殘率高且伴隨終身，可臨床上行為訓(xùn)練和康復(fù)方式效果不確定，至今并無有效的治療方法。

“之前對(duì)于自閉癥的研究工作中都沒有涉及一個(gè)核心癥狀，就是社交行為的缺陷”，羅建紅表示，人類社會(huì)的交際往來是人們運(yùn)用一定的方式傳遞信息、交流思想，以達(dá)到某種目的的社會(huì)各項(xiàng)活動(dòng)。而天性愛群居的小鼠也有復(fù)雜的社交行為，表現(xiàn)為相互嗅探、追逐、發(fā)聲等。團(tuán)隊(duì)通過三廂社交模式開展研究，讓小鼠在陌生環(huán)境中相互靠近并嗅探彼此，從而測(cè)量單位時(shí)間內(nèi)嗅探的次數(shù)和累計(jì)時(shí)長(zhǎng)，進(jìn)而度量自閉癥小鼠的社交障礙。

3月2日，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《神經(jīng)元》上線了羅建紅教授團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)關(guān)于自閉癥小鼠模型社交行為的研究，題為“Gamma Oscillation Dysfunction in mPFC Leads to Social Deficits in Neuroligin 3 R451C Knockin Mice”。該項(xiàng)工作的共同第一作者是博士研究生曹蔚和林燊，共同通訊作者是羅建紅教授和許均瑜副教授。

在這項(xiàng)為期四年半的研究工作中，團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)得出了5項(xiàng)新結(jié)論：首先，發(fā)現(xiàn)小鼠前額葉皮層與社交行為有關(guān)；第二，發(fā)現(xiàn)NL3自閉癥與前額葉皮層中的PV神經(jīng)元異常有關(guān)；第三，發(fā)現(xiàn)PV神經(jīng)元的興奮性下降導(dǎo)致低頻gamma振蕩波異常；第四，發(fā)現(xiàn)自閉癥前額葉神經(jīng)元神經(jīng)編碼功能缺陷；最后，通過光遺傳學(xué)技術(shù)操縱驗(yàn)證PV神經(jīng)元與gamma振蕩及社交缺陷的因果關(guān)系，也就是找到了導(dǎo)致自閉癥模型小鼠出現(xiàn)社交障礙的特定腦區(qū)和特定類型神經(jīng)元。

一位匿名評(píng)審專家表示，這項(xiàng)研究的新穎性基于這樣的論證：存在特定的皮層區(qū)域與特定行為相關(guān)，并且作者發(fā)現(xiàn)該區(qū)域中g(shù)amma振蕩改變和PV中間神經(jīng)元異常，從而提供了行為、腦網(wǎng)絡(luò)改變和自閉癥相關(guān)的基因突變之間的聯(lián)系。

近日，該科研團(tuán)隊(duì)向澎湃新聞?wù)故玖艘粡堃灾袊?guó)剪紙風(fēng)格呈現(xiàn)的自閉癥模型小鼠光遺傳治療前后的狀態(tài)對(duì)比圖。圖片左邊的兩只小鼠在社交時(shí)由于腦電波異常不能順利交流，所以顯得失落驚慌。但接受了特定頻率的光遺傳刺激治療后，右側(cè)的小鼠們開始載歌載舞。

小鼠治療前后卡通圖 課題組 供圖

許均瑜副教授解釋，“左邊背景的音符代表了mPFC中的腦電波振蕩，排列比較紊亂，導(dǎo)致小鼠沒有正常的社交律動(dòng)，而右邊的音符強(qiáng)調(diào)了theta-gamma節(jié)律，在這樣的振蕩下，小鼠才有正常的活躍社交?！?/p>

用“信息密鑰”打開“社交律動(dòng)”

在線《人類孟德爾遺傳》數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，近30種核心基因的改變可能導(dǎo)致自閉癥，并且這些基因的功能多與突觸（注：作為神經(jīng)元之間通訊的功能性結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了神經(jīng)元之間相互聯(lián)系的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）的功能有關(guān)。

羅建紅解釋：“神經(jīng)連接素（NL）是一種把突觸前后結(jié)構(gòu)更好‘粘’在一起的蛋白質(zhì)分子，它使神經(jīng)元之間的信息傳遞的得以正常進(jìn)行。已知神經(jīng)連接素基因的突變可能導(dǎo)致自閉癥，因此我們的研究就是從NL3基因突變的自閉癥小鼠模型開始?！?/p>

KI小鼠在第三個(gè)階段沒有表現(xiàn)出對(duì)新加入的陌生鼠2的偏好性，即社交趨新缺陷。 課題組 供圖

課題組假設(shè)小鼠在進(jìn)行社交時(shí)，大腦某個(gè)部位的神經(jīng)元會(huì)發(fā)出社交活動(dòng)的指令。通過分子痕跡的回溯及比較正常小鼠與自閉癥小鼠的差異，課題組發(fā)現(xiàn)在社交時(shí)自閉癥小鼠前額葉皮層存在異常。（注：特定行為由腦內(nèi)特定的神經(jīng)元活動(dòng)所支配，神經(jīng)元活動(dòng)后細(xì)胞內(nèi)會(huì)留下特定的標(biāo)志物，科學(xué)家可以通過追蹤這些標(biāo)志物并建立與特定行為的關(guān)聯(lián)）。

左圖：三廂行為學(xué)和分子痕跡檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖。右圖：社交趨新組中WT和KI小鼠mPFC各亞腦區(qū)的分子痕跡。 課題組 供圖

前額葉組織主要有兩種神經(jīng)元類型：具有興奮性的主神經(jīng)元和具有抑制性的中間神經(jīng)元，神經(jīng)元相互連接形成功能網(wǎng)絡(luò)。課題組發(fā)現(xiàn)是一種表達(dá)小清蛋白（PV）的神經(jīng)元（注：PV神經(jīng)元是一類代表性的抑制性神經(jīng)元，代表了高代謝和高電活動(dòng)的亞群，分布較廣泛，該神經(jīng)元是低頻gamma振蕩腦電波的細(xì)胞基礎(chǔ)）出現(xiàn)了問題。

“尋找并確定缺陷來自于PV神經(jīng)元，自閉癥小鼠的PV神經(jīng)元興奮性下降，不易放電，課題組花了較長(zhǎng)的一段時(shí)間?！绷_建紅說，“這就好比在大腦復(fù)雜的集成電路系統(tǒng)中，要尋找到具體是哪一種元件出現(xiàn)了問題，而要確定某種神經(jīng)元的功能異常往往需要多種精致的電生理實(shí)驗(yàn)，很耗時(shí)。”

PV中間神經(jīng)元（快速發(fā)放FS）響應(yīng)同等去極化電流的動(dòng)作電位個(gè)數(shù)減少，即興奮性下降。 課題組 供圖

以往的研究表明，腦電振蕩是局部神經(jīng)元放電的宏觀形式，與特定腦區(qū)執(zhí)行特定功能進(jìn)而引發(fā)社交行為有著密切關(guān)系。正常小鼠在社交過程中，前額葉腦區(qū)低頻gamma振蕩腦電波變化明顯，能量變高，主神經(jīng)元放電時(shí)間與之明顯匹配。顯然，這是一種節(jié)律腦電引動(dòng)社交信息編碼的機(jī)制，被課題組稱之為“社交律動(dòng)”。

課題組通過記錄分析自閉癥小鼠社交時(shí)前額葉皮層腦電，發(fā)現(xiàn)低頻gamma振蕩的幅值明顯下降，并與反映清醒時(shí)活動(dòng)的theta振蕩失去時(shí)相偶聯(lián)關(guān)系，主神經(jīng)元放電時(shí)間上與之不能匹配，這些都提示自閉癥小鼠前額葉皮層在社交時(shí)信息整合和處理的異常。羅建紅解釋：“這就好像指揮社交的司令部自身工作節(jié)奏被打亂，發(fā)出社交指令也混亂了?！?/p>

“低頻gamma振蕩的產(chǎn)生，往往提示局部PV神經(jīng)元群體性同步化放電?！绷_建紅表示，“由此，課題組得出結(jié)論，當(dāng)PV神經(jīng)元出現(xiàn)異常時(shí)，小鼠神經(jīng)元放電發(fā)生紊亂，gamma頻段振蕩受損，進(jìn)而引起小鼠社交行為異常?！?/p>

在尋找到PV神經(jīng)元是以神經(jīng)連接素NL3基因突變自閉癥小鼠模型的疾病基礎(chǔ)后，課題組通過光遺傳學(xué)技術(shù)（注：科學(xué)家們可以通過控制光照的波長(zhǎng)、時(shí)間、頻率等條件就可以控制細(xì)胞上的光敏感通道蛋白的激活與關(guān)閉，從而有效激活或抑制神經(jīng)元活動(dòng)，或者精確控制神經(jīng)元以特定頻率進(jìn)行活動(dòng)。該光敏感通道蛋白為工程性表達(dá)蛋白，細(xì)胞本身并不具有該蛋白基因。），按照低頻gamma/theta振蕩式樣刺激該小鼠在內(nèi)側(cè)前額葉皮層的PV神經(jīng)元，小鼠的社交行為缺陷就有效得到恢復(fù)，好似用“信息密鑰”打開了“社交律動(dòng)”。

值得一提是，在這一過程中，課題組發(fā)現(xiàn)，只有合適頻率組合刺激PV細(xì)胞才能有效恢復(fù)社交功能，進(jìn)一步驗(yàn)證了前額葉皮層和PV神經(jīng)元調(diào)控小鼠的社交行為。

在前額葉皮層PV神經(jīng)元中注射表達(dá)光敏感通道病毒，并埋入光纖，待小鼠恢復(fù)后做結(jié)合光遺傳的三廂社交實(shí)驗(yàn)。 課題組 供圖

動(dòng)物研究能否推論到人類？

羅建紅團(tuán)隊(duì)表示，通過前述的發(fā)現(xiàn)提示，可以通過精準(zhǔn)調(diào)控特定神經(jīng)元的活性來治療自閉癥，且由于實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪笠呀?jīng)成年，該手段對(duì)于成年的自閉癥動(dòng)物仍可具有治療效果。

那么，課題組來自小鼠的自閉癥治療發(fā)現(xiàn)是否可以推論到人類中呢？

據(jù)團(tuán)隊(duì)介紹，這項(xiàng)研究中小鼠的遺傳缺陷的基礎(chǔ)信息來源于人的自閉癥患者。與人類一樣，小鼠也有NL3基因，其在神經(jīng)發(fā)育中的功能也相似?！翱茖W(xué)家研究疾病動(dòng)物模型，就好像是想用一面鏡子來折射出人類疾病的發(fā)病機(jī)制?！绷_建紅說，“但因?yàn)檫M(jìn)化上的差異，用小鼠模型得出的有關(guān)腦高級(jí)功能的結(jié)論是否適用于人類還需要更多的研究加以驗(yàn)證?！?/p>

該團(tuán)隊(duì)表示，如果人類自閉癥有相似的機(jī)制，那則提供了一個(gè)重要的干預(yù)靶點(diǎn)，可以通過物理或藥物手段提高人的前額葉PV神經(jīng)元功能，以重建前額葉低頻振蕩，達(dá)到改善自閉癥患者的社交能力的目的。

羅建紅告訴澎湃新聞，接下來團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備進(jìn)一步闡明細(xì)胞缺陷的分子機(jī)制?！斑@很重要。因?yàn)檫x擇物理治療所受局限非常大。如果能從分子層面找到治病機(jī)制，就能找到一種新的藥物靶點(diǎn)，通過藥物去提高細(xì)胞功能，最終實(shí)現(xiàn)改善一個(gè)孩子的社交行為的目的，這是更為理想的治療手段?！?/p>

而如果作為核心癥狀的社交缺陷能夠得到改善，在羅建紅看來，可能還會(huì)對(duì)自閉癥兒童智力和語言發(fā)育具有積極意義?！吧窠?jīng)發(fā)育的每個(gè)窗口期都是錯(cuò)過了就不可逆轉(zhuǎn)。若能通過研究的突破更早地把自閉癥患者篩查出來，讓患者能更早地建立社交，我預(yù)期，也將有利于孩子語言能力、認(rèn)知能力的提高，遠(yuǎn)離智力障礙?！?/p>

不過，這項(xiàng)成果目前仍處于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。羅建紅表示，臨床運(yùn)用可能還需要一個(gè)比較長(zhǎng)的周期?！安贿^中長(zhǎng)期來看，我認(rèn)為自閉癥是可治療的?？茖W(xué)研究的意義在于，只有進(jìn)一步了解疾病，才能找到治療的路徑。把自閉癥從一個(gè)不可治的疾病變成一個(gè)可以治療的疾病，我相信這是我們和患者家庭共同的夢(mèng)想。”

責(zé)任編輯：李敏

校對(duì)：施鋆

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