近日，我院神經(jīng)內(nèi)科劉希副教授聯(lián)合加拿大科學(xué)院院士、溫州醫(yī)科大學(xué)宋偉宏教授、國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首都醫(yī)科大學(xué)王喆教授、濟寧醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)院吳伊麗教授在阿爾茨海默病發(fā)病機制研究領(lǐng)域取得重大進展,研究成果以題為“Clusterin transduces Alzheimer-risk signals into amylodigenisis”在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表。我院神經(jīng)內(nèi)科劉希副教授為第一作者。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱老年性癡呆，是一種進展性神經(jīng)變性疾病。腦內(nèi)淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積形成淀粉樣斑塊(NP)是阿爾茨海默病典型的病理標志，但斑塊形成具體機制尚不清楚。衰老、糖尿病、中風是阿爾茲海默病的關(guān)鍵危險因素，但通過何種機制導(dǎo)致阿爾茲海默病還不清楚。近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)凝聚素 (clusterin, CLU) 濃度與AD患者腦萎縮、疾病嚴重程度及臨床進展相關(guān)，衰老和糖尿病等AD危險因素是否通過CLU影響AD的發(fā)展進程呢?

該團隊建立小鼠模型，通過免疫熒光實驗檢測野生型小鼠發(fā)現(xiàn)，3個月時，CLU僅在腦干神經(jīng)元中表達，18個月時，CLU大量聚集在皮質(zhì)神經(jīng)元中。同時，通過注射胰島素受體抑制劑S961構(gòu)建2型糖尿病模型小鼠，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)神經(jīng)元大量表達CLU。在中風、單純皰疹病毒 (HSV) 感染模型中，CLU在神經(jīng)元和受損區(qū)域的細胞外區(qū)域表達均顯著上升。利用syn-1啟動子，特異性地在小鼠神經(jīng)元中過表達人源CLU(hCLU)，發(fā)現(xiàn)小鼠生存率顯著降低，且出現(xiàn)抑郁焦慮現(xiàn)象。進一步通過實驗發(fā)現(xiàn)過表達hCLU的神經(jīng)元表現(xiàn)出NeuN信號的減少甚至完全消失，同時細胞凋亡信號顯著增強，提示CLU可能通過凋亡參與了神經(jīng)斑塊的形成。通過質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)沉淀物發(fā)現(xiàn)其中含有大量神經(jīng)斑塊，CLU含量也顯著增加。根據(jù)實驗結(jié)果，研究團隊提出了CLU依賴性Aβ沉積在凋亡細胞表面的模型，為AD患者腦內(nèi)神經(jīng)斑塊的形成機制提供了新的解釋方式。

本研究首次揭示了CLU通過調(diào)控淀粉樣蛋白斑塊的形成從而影響阿爾茲海默癥的發(fā)生、發(fā)展的機制，為阿爾茲海默癥的預(yù)防和治療提供了新的思路。

該課題組長期致力于帕金森、阿爾茨海默病等神經(jīng)變性病的臨床和基礎(chǔ)研究。相關(guān)工作得到了國家自然科學(xué)基金項目支持。

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