·理想情況下，癌癥疫苗選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞，且在正常細(xì)胞中不存在。但是找到完美抗原并不容易，目前，癌癥疫苗選用的抗原絕大多數(shù)還是腫瘤相關(guān)抗原，即在腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，但是同時(shí)在正常細(xì)胞中也有表達(dá)。

·癌癥疫苗發(fā)揮功能離不開免疫系統(tǒng)的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統(tǒng)的能力，具有殺傷能力的免疫系統(tǒng)在腫瘤周邊和內(nèi)部的免疫能力會(huì)受到極大的抑制。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月16日，據(jù)英國《衛(wèi)報(bào)》消息，德國生物技術(shù)公司BioNTech的創(chuàng)始人在接受英國廣播公司（BBC）采訪時(shí)稱，基于mRNA疫苗技術(shù)路線的癌癥疫苗研究已經(jīng)取得了突破，這讓他們對未來幾年癌癥疫苗上市持樂觀態(tài)度?！癿RNA癌癥疫苗有希望于2030年前問世，將治愈癌癥，改變癌癥患者的生活?！?德國生物技術(shù)公司BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人烏古爾·薩欣（Ugur Sahin）表示。

德國生物技術(shù)公司BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人烏古爾·薩欣 視覺中國 圖

烏古爾·薩欣在接受采訪時(shí)說：“這種癌癥疫苗將以研發(fā)COVID-19疫苗期間取得的突破為基礎(chǔ)，可能在短短8年內(nèi)廣泛使用。”

據(jù)悉，mRNA技術(shù)最初就是用于抗癌疫苗的研發(fā)。烏古爾·薩欣稱，“該技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化腫瘤對抗，誘導(dǎo)人體免疫反應(yīng)的同時(shí)讓體內(nèi)T細(xì)胞篩選剩余腫瘤細(xì)胞，并在理想情況下消除腫瘤細(xì)胞?！?/p>

澎湃科技記者10月18日連線采訪正是做這個(gè)方向研究的國家納米科學(xué)中心研究員、博士生導(dǎo)師王海教授，對mRNA癌癥疫苗的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行解讀。王海評價(jià)認(rèn)為，“癌癥疫苗的研發(fā)難度大，仍需要克服重大挑戰(zhàn)。其中一個(gè)重要挑戰(zhàn)就是由于構(gòu)成腫瘤的癌細(xì)胞中可能含有多種不同的蛋白質(zhì)，因此要讓疫苗針對癌細(xì)胞而不傷害健康組織極為困難。除此之外，免疫系統(tǒng)并不能達(dá)到所有的腫瘤部位，這是因?yàn)槟[瘤非常狡猾，會(huì)逃逸免疫系統(tǒng)的殺傷。故而，我認(rèn)為雖然癌癥疫苗mRNA癌癥疫苗從安全性的角度來看已經(jīng)在新冠疫苗上得到了驗(yàn)證，但是它的免疫保護(hù)作用仍需進(jìn)一步加強(qiáng)?！?/p>

對話：

抗癌疫苗研發(fā)為何困難重重

澎湃科技：你能介紹一下你較為關(guān)注的癌癥疫苗研發(fā)新進(jìn)展嗎？

王海：癌癥疫苗是指利用腫瘤抗原，通過主動(dòng)免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng)，激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制，達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用。根據(jù)腫瘤抗原組分和性質(zhì)不同，腫瘤疫苗可以分為以細(xì)胞為載體的腫瘤疫苗（如腫瘤細(xì)胞疫苗，DC疫苗等）、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗（如RNA疫苗和DNA疫苗）等。獲得美國FDA批準(zhǔn)的針對轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的治療性癌癥疫苗就是一種DC疫苗。繼Provenge獲批后，全球多種DC疫苗已進(jìn)入不同臨床管線，包括韓國的CreaVax（前列腺癌和腎癌）、日本的Vaccell、智利的TAP Cells、北美的MelCancerVac和DCvax-L等。

澎湃科技：目前來看癌癥疫苗的研發(fā)依舊是醫(yī)學(xué)界難題之一，你認(rèn)為抗癌疫苗研發(fā)難度如此大的原因是什么？

王海：抗癌疫苗研發(fā)難度大主要來源于抗原選擇和免疫抑制兩個(gè)方面。首先是抗原選擇方面，抗原是癌癥疫苗的核心部件，腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后，會(huì)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生殺傷腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。理想情況下，癌癥疫苗選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞，且在正常細(xì)胞中不存在。但是找到完美抗原并不容易，目前，癌癥疫苗選用的抗原絕大多數(shù)還是腫瘤相關(guān)抗原，即在腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，但是同時(shí)在正常細(xì)胞中也有表達(dá)。這樣的情況下，腫瘤相關(guān)抗原作為一種自身抗原，患者對這些抗原可能有中樞耐受。其次，激活的免疫系統(tǒng)也可能會(huì)誤傷正常細(xì)胞。這些因素導(dǎo)致癌癥疫苗開發(fā)過程中難以達(dá)到殺傷效果，還會(huì)帶來不良反應(yīng)。

其次是免疫抑制方面，我們都知道，腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周圍環(huán)境也有著密切的關(guān)系，腫瘤微環(huán)境就是腫瘤賴以生存的土壤。在腫瘤微環(huán)境中，無論是癌癥疫苗還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效都會(huì)受到抑制。而癌癥疫苗發(fā)揮功能離不開免疫系統(tǒng)的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統(tǒng)的能力，具有殺傷能力的免疫系統(tǒng)在腫瘤周邊和內(nèi)部的免疫能力會(huì)受到極大的抑制。比如，CD8+ T細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制了。正因此，免疫逃避機(jī)制是削弱癌癥疫苗療效的主要障礙之一，實(shí)體瘤尤其明顯。

mRNA癌癥疫苗免疫保護(hù)作用仍需進(jìn)一步加強(qiáng)

澎湃科技：BioNTech公司稱利用mRNA技術(shù)，癌癥疫苗將在2030年被廣泛應(yīng)用，你對這一觀點(diǎn)怎么看？

王海：BioNTech是歐洲最大生物技術(shù)獨(dú)角獸，與美國輝瑞合作研發(fā)生產(chǎn)了mRNA新冠疫苗。在新冠疫情暴發(fā)之前，BioNTech一直在研究mRNA癌癥疫苗。但在疫情全球蔓延之后，該公司轉(zhuǎn)而研發(fā)新冠疫苗。BioNTech在疫情期間學(xué)會(huì)了如何更快地制造mRNA疫苗，并且更好地了解了人類的免疫系統(tǒng)如何對mRNA做出反應(yīng)。新冠疫苗的緊張開發(fā)和快速推出也讓藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)研究在批準(zhǔn)疫苗方面更加?jì)故臁?/p>

但癌癥疫苗的研發(fā)難度大，仍需要克服重大挑戰(zhàn)。其中一個(gè)重要挑戰(zhàn)就是由于構(gòu)成腫瘤的癌細(xì)胞中可能含有多種不同的蛋白質(zhì)，因此要讓疫苗針對癌細(xì)胞而不傷害健康組織極為困難。除此之外，免疫系統(tǒng)并不能達(dá)到所有的腫瘤部位，這是因?yàn)槟[瘤非常狡猾，會(huì)逃逸免疫系統(tǒng)的殺傷。故而，我認(rèn)為雖然mRNA癌癥疫苗從安全性的角度來看已經(jīng)在新冠疫苗上得到了驗(yàn)證，但是它的免疫保護(hù)作用仍需進(jìn)一步加強(qiáng)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2021年3月29日，BioNTech公司員工正在研發(fā)新冠mRNA疫苗。視覺中國 資料圖

澎湃科技：mRNA技術(shù)可以廣泛應(yīng)用于各類癌癥疫苗的研發(fā)嗎？是否具有普遍性？

王海：mRNA又稱為信使RNA，由DNA為模板轉(zhuǎn)錄而來，負(fù)責(zé)指導(dǎo)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。mRNA技術(shù)就是利用這一規(guī)則，將體外人工合成的mRNA導(dǎo)入到特定細(xì)胞，讓細(xì)胞成為蛋白藥物生產(chǎn)的小型工廠，通過這些細(xì)胞生產(chǎn)的蛋白質(zhì)發(fā)揮治療作用。

在任何需要蛋白質(zhì)的地方，都可以應(yīng)用mRNA技術(shù)。利用RNA技術(shù)編輯新抗原可用于蛋白質(zhì)或多肽類腫瘤疫苗的開發(fā)；利用RNA修飾技術(shù)和遞送技術(shù)等可以用于細(xì)胞疫苗的改進(jìn)；通過局部給與mRNA表達(dá)特定功能蛋白，起到彌補(bǔ)缺失蛋白的作用。Moderna在和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)一款產(chǎn)品AZD8601，表達(dá)EGFR-A蛋白，適應(yīng)癥為心肌缺血，通過前臂皮下給藥。BioNtech設(shè)計(jì)了Ribomab系列產(chǎn)品。設(shè)計(jì)的目的是希望進(jìn)入體內(nèi)的mRNA能在體內(nèi)表達(dá)特異抗體，起到治療作用。BNT141是該系列的第一款產(chǎn)品，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，可以在體內(nèi)編碼分泌型的IgG抗體。

澎湃科技：mRNA技術(shù)屬于新一代免疫療法，可以采集到所有抗原信息，為個(gè)人定制腫瘤疫苗，你能介紹一下mRNA技術(shù)如何實(shí)現(xiàn)個(gè)性化腫瘤對抗嗎？

王海：據(jù)2013年《Nature》上發(fā)表的一篇文章《Signatures of mutational processes in human cancer》，科研人員通過對腫瘤組織的基因測序，可以檢測到大批的基因突變。實(shí)際上，利用這些基因突變信息，可以設(shè)計(jì)個(gè)性化腫瘤疫苗。在2017年7月，《nature》發(fā)表的一項(xiàng)臨床I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，通過對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行DNA和RNA測序，尋找腫瘤細(xì)胞因基因突變而特異表達(dá)的新抗原，構(gòu)建個(gè)性化mRNA腫瘤疫苗，注射入患者體內(nèi)激活特異性免疫細(xì)胞，識別并清除表達(dá)上述抗原的腫瘤細(xì)胞。這是首次在臨床試驗(yàn)中取得成功的腫瘤新抗原疫苗研究。

mRNA技術(shù)實(shí)現(xiàn)個(gè)性化腫瘤對抗的大致步驟如下：

1、腫瘤活檢。提取腫瘤樣本，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測試，對腫瘤做出更詳細(xì)的推斷。

2、測序和分析。對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的外顯子進(jìn)行測序，找出獨(dú)特的突變。

3、預(yù)測并選擇新生抗原作為靶點(diǎn)。預(yù)測并設(shè)計(jì)識別患者腫瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，并吸引T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。

4、開發(fā)個(gè)性化疫苗。以預(yù)測的腫瘤新生抗原為靶點(diǎn)，利用RNA設(shè)計(jì)個(gè)性化疫苗。

5、注射。接種新生抗原疫苗。

澎湃科技：因?yàn)閭鹘y(tǒng)疫苗是輸入抗原（蛋白）引發(fā)機(jī)體免疫機(jī)制產(chǎn)生抗體，風(fēng)險(xiǎn)只是來源于生產(chǎn)過程帶來的危害，mRNA疫苗是將mRNA輸入機(jī)體細(xì)胞，在機(jī)體內(nèi)合成目標(biāo)抗原，有人擔(dān)心mRNA技術(shù)帶有轉(zhuǎn)基因風(fēng)險(xiǎn)，你怎么看？

王海：mRNA是基因的一種形式，將mRNA疫苗接種入人體，有人可能會(huì)覺得被轉(zhuǎn)基因，但事實(shí)并非如此。mRNA半衰期很短，非常不穩(wěn)定。目前疫苗里的mRNA雖然經(jīng)過改造，體內(nèi)半衰期有所延長，但也只是幾個(gè)小時(shí)。在幾天之內(nèi)，接種的mRNA疫苗就會(huì)從體內(nèi)消失。

攜帶人體基因組的染色體，存在于細(xì)胞里的細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞核有核膜包裹。對于mRNA疫苗來說，疫苗的納米微粒載體只是將mRNA送入細(xì)胞質(zhì)，根本不需要進(jìn)入細(xì)胞核，且mRNA如果插入基因組，需要經(jīng)歷逆轉(zhuǎn)錄的過程，人體中并沒有逆轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)的存在，故而不存在轉(zhuǎn)基因風(fēng)險(xiǎn)。

不同癌癥疫苗區(qū)別有哪些

澎湃科技：除了mRNA疫苗還有DNA疫苗，DNA疫苗曾應(yīng)用于治療晚期難治性宮頸癌患者的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。你能介紹一下這兩種技術(shù)在抗癌領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用的區(qū)別嗎？

王海：與DNA疫苗類似，mRNA疫苗是將遺傳物質(zhì)傳遞給人體細(xì)胞以合成一種或多種特定蛋白質(zhì)。雖然 DNA 和 mRNA 疫苗有幾個(gè)相似之處，但這些核酸疫苗之間存在顯著差異。

首先，DNA疫苗要想有效，質(zhì)粒DNA必須穿過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，然后再穿過細(xì)胞核膜到達(dá)細(xì)胞核。相比之下，mRNA疫苗只需要穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞質(zhì)中含有相應(yīng)的酶，這些酶利用 mRNA 分子中的遺傳信息合成相應(yīng)蛋白質(zhì)。

其次，單個(gè)質(zhì)粒DNA可以產(chǎn)生多個(gè)mRNA拷貝。一旦質(zhì)粒DNA進(jìn)入細(xì)胞核，它就能產(chǎn)生比單個(gè)mRNA 疫苗分子更多的細(xì)菌或病毒蛋白質(zhì)。

最后，mRNA疫苗很脆弱，需要在低溫或超低溫條件下儲(chǔ)存和運(yùn)輸。相比之下，DNA疫苗比mRNA疫苗穩(wěn)定性更高，更容易儲(chǔ)存和運(yùn)輸。

澎湃科技：mRNA疫苗、DNA疫苗等核酸疫苗，其本質(zhì)依然是基于傳統(tǒng)的癌癥抗原篩選技術(shù)的常規(guī)癌癥疫苗，目前還誕生了一個(gè)新概念叫“新生抗原疫苗”，你能介紹一下嗎？

王海：腫瘤新生抗原指的是由腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的，僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，可被免疫細(xì)胞所識別的異常抗原。新生抗原來源于腫瘤特異性突變，因此，也被稱為腫瘤特異性抗原（TSA）。TSA被人免疫系統(tǒng)識別為外來抗原，因此具有很高的免疫原性。通常是將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行比對，篩選出TSA。

腫瘤新生抗原有兩個(gè)重要特點(diǎn)：

一是腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞沒有，故曰“新生”。

二是可以被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別，能激活免疫細(xì)胞。只有能激活免疫細(xì)胞的異常蛋白，才能被稱之為“抗原”。同時(shí)滿足這兩點(diǎn)，就是腫瘤新生抗原。

那么基于腫瘤新生抗原開發(fā)出的各種腫瘤疫苗可稱為“新生抗原疫苗”。