·線粒體缺陷與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。線粒體蛋白輸入缺陷還與癌癥和代謝疾病等相關(guān)。對(duì)TOMM70等線粒體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能和調(diào)節(jié)的進(jìn)一步了解，可能有助于闡明這些疾病的發(fā)病機(jī)制和潛在的治療方法。

美國(guó)未確診疾病網(wǎng)絡(luò)（UDN）成員出席2017年美國(guó)ACMG臨床遺傳學(xué)年會(huì)。UDN官網(wǎng) 圖

三四個(gè)月大時(shí)，美國(guó)女孩莉莉（化名）就被診斷為喉軟化癥。六個(gè)月時(shí)，家人注意到她發(fā)育進(jìn)展緩慢。直到四歲，她才能夠自己爬行和坐起來(lái)。在此半年之前，她開(kāi)始經(jīng)常突然跌倒，而且活動(dòng)明顯減少，頻繁地表現(xiàn)出極度煩躁。

家人擔(dān)心她會(huì)癲癇發(fā)作和發(fā)育倒退。但多次腦電圖 (EEG) 檢查顯示，盡管圖像異常，她并沒(méi)有癲癇發(fā)作。嘗試多種抗癲癇藥物后，莉莉的活動(dòng)水平和情緒逐漸恢復(fù)了正常，但她仍然有發(fā)呆和跌倒的癥狀。現(xiàn)在8歲的她，能把自己拉到站立姿勢(shì)。她會(huì)用吸管喝水，但不能堅(jiān)持自己吃東西?！鞍职帧焙汀皩氊悺笔撬秊閿?shù)不多會(huì)說(shuō)的幾個(gè)詞。

莉莉總是很容易受到驚嚇。醫(yī)生診斷，她有肌張力低和混合性多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙，包括不自主的肌肉收縮、抽搐和扭動(dòng)，以及缺乏肌肉協(xié)調(diào)性。除此之外，她還有小腦萎縮和小頭癥等癥狀。

莉莉一家聯(lián)系了美國(guó)未確診疾病網(wǎng)絡(luò)（Undiagnosed Diseases Network，以下簡(jiǎn)稱“UDN”）。經(jīng)過(guò)一整套代謝檢測(cè)、基因測(cè)序的遺傳學(xué)分析，病因最終鎖定在一個(gè)TOMM70全因錯(cuò)位的基因變異。

研究者通過(guò)多方搜尋，發(fā)現(xiàn)一個(gè)11歲男孩的病例與她非常相似，兩人都存在這同一個(gè)基因變異。后續(xù)的果蠅試驗(yàn)證明，這個(gè)基因變異會(huì)導(dǎo)致線粒體的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常缺陷，這是過(guò)去從未發(fā)現(xiàn)的基因功能。

“進(jìn)行診斷的價(jià)值是多方面的。確定疾病原因，可以讓父母放心，這不是他們的錯(cuò)。因?yàn)檫@是一個(gè)全新的突變，在父母雙方中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，表明未來(lái)生育孩子再次患病的風(fēng)險(xiǎn)也非常小?！痹撗芯控?fù)責(zé)人大衛(wèi)·斯威策（David A. Sweetser）告訴澎湃科技記者。

“目前還沒(méi)有特定的或有針對(duì)性的治療方法，但是這為我們了解分子缺陷提供了一個(gè)目標(biāo)，有朝一日可以開(kāi)發(fā)出治療方法，同時(shí)使支持性臨床護(hù)理繼續(xù)進(jìn)行。隨著更多病例的發(fā)現(xiàn)，我們可能會(huì)了解到需要篩查的其他醫(yī)療問(wèn)題。”

斯威策還指出，大量證據(jù)表明，線粒體缺陷與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。線粒體蛋白輸入缺陷還與癌癥和代謝疾病等相關(guān)。“對(duì)TOMM70等線粒體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能和調(diào)節(jié)的進(jìn)一步了解，可能有助于闡明這些疾病的發(fā)病機(jī)制和潛在的治療方法?！?/p>

斯威策自2003年起擔(dān)任美國(guó)麻省總醫(yī)院兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和代謝科主任，也是UDN麻省總醫(yī)院站點(diǎn)主任。UDN成立于2014年，由美國(guó)麻省總醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)，在全美醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立7個(gè)臨床站點(diǎn)，截至2019年擴(kuò)展到12個(gè)臨床站點(diǎn)，共享診斷和治療資源。UDN旨在提升對(duì)未診斷疾病患者的診斷和護(hù)理水平，并促進(jìn)對(duì)未確診疾病的病因?qū)W研究。

據(jù)斯威策介紹，幾年來(lái)UDN總共收到了6000多未診斷疾病患者的申請(qǐng)，40%申請(qǐng)獲得了批準(zhǔn)。在評(píng)估的2000多名患者中，成人和兒童各占一半，30%的患者得到了診斷結(jié)果，“這一點(diǎn)已經(jīng)非常令人印象深刻，但很多孩子還沒(méi)有得到確診，需要我們進(jìn)一步提升診斷水平。”斯威策說(shuō)，“有的基因變異對(duì)患者疾病表現(xiàn)型意義不大，或者不知道具體哪個(gè)導(dǎo)致了疾病，隨著時(shí)間發(fā)展，我們也會(huì)發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)性。”

通常來(lái)說(shuō)，那些沒(méi)有客觀異常發(fā)現(xiàn)或者沒(méi)有可進(jìn)行檢測(cè)的相關(guān)家庭成員的患者，不太容易被接受申請(qǐng)。通過(guò)申請(qǐng)的患者，會(huì)進(jìn)行詳細(xì)的體檢和全基因組測(cè)序。意義未明變異可能被列為候選基因，研究人員將進(jìn)行大量文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)庫(kù)查詢，并在網(wǎng)站上發(fā)布，與全球研究者共同協(xié)作。中國(guó)患者如符合相關(guān)臨床研究標(biāo)準(zhǔn)，也可以申請(qǐng)入組。

在11月20日“世界兒童日”來(lái)臨之際，澎湃科技記者對(duì)大衛(wèi)·斯威策（David A. Sweetser）進(jìn)行專訪，請(qǐng)他分享美國(guó)先天出生缺陷遺傳咨詢方面的實(shí)踐。

美國(guó)麻省總醫(yī)院兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和代謝科主任大衛(wèi)·斯威策（David A. Sweetser）。

對(duì)話：

澎湃科技：目前基因檢測(cè)在美國(guó)臨床實(shí)踐中的總體普及程度如何，主要的局限性是什么？

斯威策：基因檢測(cè)的進(jìn)步正開(kāi)始徹底改變醫(yī)學(xué)的幾乎每個(gè)領(lǐng)域，從指導(dǎo)生殖計(jì)劃、產(chǎn)前檢測(cè)，到相當(dāng)多的醫(yī)療狀況的診斷，包括先天性疾病和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。大型基因面板以及全外顯子組和全基因組測(cè)序的出現(xiàn)縮短了診斷時(shí)間，解決了許多診斷難題，有些病例在幾十年的早期基因檢測(cè)后仍未解決。

1.需要咨詢來(lái)理解檢測(cè)的限制和結(jié)果的含義?；驒z測(cè)經(jīng)常產(chǎn)生含糊不清的結(jié)果，很難解釋，也很容易被誤解。

2.可及性是一個(gè)挑戰(zhàn)。根據(jù)患者的醫(yī)療保險(xiǎn)情況，批準(zhǔn)過(guò)程和授權(quán)率有很大不同。

3.我們最復(fù)雜的基因檢測(cè)仍然有大約30%的平均成功率。這部分反映了檢測(cè)的技術(shù)局限性，但也反映了對(duì)許多遺傳疾病的不完全了解和體內(nèi)許多基因的未知功能。

澎湃科技：從看到基因檢測(cè)結(jié)果到做出臨床決策，可能會(huì)面臨哪些復(fù)雜情況？

斯威策：基因檢測(cè)結(jié)果通常分為三類——陽(yáng)性、陰性、意義未明變異（VUS）。有時(shí)我們可以多做些事，以幫助澄清結(jié)果，但這樣的機(jī)會(huì)不多。在某些情況下，可能需要進(jìn)行研究測(cè)試，而在另一些情況下，需要時(shí)間來(lái)允許新的遺傳發(fā)現(xiàn)，或者需要對(duì)正常變異進(jìn)行更好的澄清。

此外，每種遺傳疾病都可能有一系列的特征（可變的表達(dá)能力），在診斷后并不總是可能有確切的表現(xiàn)。一些突變可以降低外顯率，在這種情況下，并不是每個(gè)突變患者都會(huì)出現(xiàn)臨床特征。

澎湃科技：考慮到不同基因檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)和局限性，你會(huì)如何為患者選擇最合適的基因檢測(cè)方法，以節(jié)省時(shí)間和成本？

斯威策：沒(méi)有一種單一的基因檢測(cè)能檢測(cè)出所有的遺傳病，正確的檢測(cè)選擇需要知識(shí)和思考。檢測(cè)產(chǎn)品的細(xì)微差別通常需要遺傳學(xué)家或遺傳顧問(wèn)的詳細(xì)遺傳學(xué)知識(shí)。對(duì)某些遺傳病的檢測(cè)在某種程度上可以標(biāo)準(zhǔn)化。國(guó)家遺傳學(xué)組織，如美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)院，已經(jīng)制定了許多疾病的基因檢測(cè)指南。

澎湃科技：如何保證基因檢測(cè)報(bào)告的準(zhǔn)確性？美國(guó)相關(guān)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)的建立和更新現(xiàn)狀如何？

斯威策：所有臨床實(shí)驗(yàn)室基因檢測(cè)必須在CLIA（臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案）認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)室每?jī)赡杲邮芤淮维F(xiàn)場(chǎng)視察。包裝成試劑盒出售的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)受FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的監(jiān)督。個(gè)別實(shí)驗(yàn)室為自己使用而開(kāi)發(fā)的基因檢測(cè)沒(méi)有受到FDA的監(jiān)管，報(bào)告必須說(shuō)明該檢測(cè)“沒(méi)有得到美國(guó)FDA的許可或批準(zhǔn)”。

澎湃科技：如何看待美國(guó)遺傳咨詢師的趨勢(shì)和前景？在你的經(jīng)驗(yàn)中，遺傳咨詢師和臨床醫(yī)生如何有效地合作？

斯威策：從歷史上看，遺傳咨詢師和遺傳學(xué)家在每個(gè)案例中都緊密合作?；驒z測(cè)的激增已經(jīng)迅速超過(guò)了以這種方式進(jìn)行所需的基因咨詢的能力。遺傳學(xué)家嚴(yán)重短缺，部分原因是培訓(xùn)項(xiàng)目有限，但在吸引醫(yī)生到該領(lǐng)域方面也面臨越來(lái)越大的挑戰(zhàn)。

擴(kuò)大遺傳咨詢師的勞動(dòng)力是一個(gè)解決方案，但這仍然受到遺傳咨詢師培訓(xùn)項(xiàng)目數(shù)量有限的限制。行業(yè)產(chǎn)生了對(duì)合格咨詢師的巨大需求，通常提供學(xué)術(shù)中心難以競(jìng)爭(zhēng)的薪水。這給以醫(yī)院為基礎(chǔ)的遺傳學(xué)項(xiàng)目留下有才華的咨詢師帶來(lái)了挑戰(zhàn)。通過(guò)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和經(jīng)驗(yàn)，咨詢師可以在遺傳學(xué)家的有限監(jiān)督下工作，盡管對(duì)于這些咨詢師來(lái)說(shuō)，在具有挑戰(zhàn)性的案例中獲得遺傳學(xué)家的支持仍然是必不可少的。許多情況仍然需要遺傳學(xué)家的醫(yī)學(xué)和診斷技能。