·線粒體缺陷與神經(jīng)退行性疾病有關，包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化(ALS)。線粒體蛋白輸入缺陷還與癌癥和代謝疾病等相關。對TOMM70等線粒體蛋白轉運體的功能和調節(jié)的進一步了解，可能有助于闡明這些疾病的發(fā)病機制和潛在的治療方法。

美國未確診疾病網(wǎng)絡（UDN）成員出席2017年美國ACMG臨床遺傳學年會。UDN官網(wǎng) 圖

三四個月大時，美國女孩莉莉（化名）就被診斷為喉軟化癥。六個月時，家人注意到她發(fā)育進展緩慢。直到四歲，她才能夠自己爬行和坐起來。在此半年之前，她開始經(jīng)常突然跌倒，而且活動明顯減少，頻繁地表現(xiàn)出極度煩躁。

家人擔心她會癲癇發(fā)作和發(fā)育倒退。但多次腦電圖 (EEG) 檢查顯示，盡管圖像異常，她并沒有癲癇發(fā)作。嘗試多種抗癲癇藥物后，莉莉的活動水平和情緒逐漸恢復了正常，但她仍然有發(fā)呆和跌倒的癥狀?，F(xiàn)在8歲的她，能把自己拉到站立姿勢。她會用吸管喝水，但不能堅持自己吃東西?！鞍职帧焙汀皩氊悺笔撬秊閿?shù)不多會說的幾個詞。

莉莉總是很容易受到驚嚇。醫(yī)生診斷，她有肌張力低和混合性多動性運動障礙，包括不自主的肌肉收縮、抽搐和扭動，以及缺乏肌肉協(xié)調性。除此之外，她還有小腦萎縮和小頭癥等癥狀。

莉莉一家聯(lián)系了美國未確診疾病網(wǎng)絡（Undiagnosed Diseases Network，以下簡稱“UDN”）。經(jīng)過一整套代謝檢測、基因測序的遺傳學分析，病因最終鎖定在一個TOMM70全因錯位的基因變異。

研究者通過多方搜尋，發(fā)現(xiàn)一個11歲男孩的病例與她非常相似，兩人都存在這同一個基因變異。后續(xù)的果蠅試驗證明，這個基因變異會導致線粒體的蛋白質轉運異常缺陷，這是過去從未發(fā)現(xiàn)的基因功能。

“進行診斷的價值是多方面的。確定疾病原因，可以讓父母放心，這不是他們的錯。因為這是一個全新的突變，在父母雙方中都沒有發(fā)現(xiàn)，表明未來生育孩子再次患病的風險也非常小?！痹撗芯控撠熑舜笮l(wèi)·斯威策（David A. Sweetser）告訴澎湃科技記者。

“目前還沒有特定的或有針對性的治療方法，但是這為我們了解分子缺陷提供了一個目標，有朝一日可以開發(fā)出治療方法，同時使支持性臨床護理繼續(xù)進行。隨著更多病例的發(fā)現(xiàn)，我們可能會了解到需要篩查的其他醫(yī)療問題?！?/p>

斯威策還指出，大量證據(jù)表明，線粒體缺陷與神經(jīng)退行性疾病有關，包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化(ALS)。線粒體蛋白輸入缺陷還與癌癥和代謝疾病等相關?！皩OMM70等線粒體蛋白轉運體的功能和調節(jié)的進一步了解，可能有助于闡明這些疾病的發(fā)病機制和潛在的治療方法?！?/p>

斯威策自2003年起擔任美國麻省總醫(yī)院兒童醫(yī)院醫(yī)學遺傳學和代謝科主任，也是UDN麻省總醫(yī)院站點主任。UDN成立于2014年，由美國麻省總醫(yī)院領導，在全美醫(yī)療機構設立7個臨床站點，截至2019年擴展到12個臨床站點，共享診斷和治療資源。UDN旨在提升對未診斷疾病患者的診斷和護理水平，并促進對未確診疾病的病因學研究。

據(jù)斯威策介紹，幾年來UDN總共收到了6000多未診斷疾病患者的申請，40%申請獲得了批準。在評估的2000多名患者中，成人和兒童各占一半，30%的患者得到了診斷結果，“這一點已經(jīng)非常令人印象深刻，但很多孩子還沒有得到確診，需要我們進一步提升診斷水平。”斯威策說，“有的基因變異對患者疾病表現(xiàn)型意義不大，或者不知道具體哪個導致了疾病，隨著時間發(fā)展，我們也會發(fā)現(xiàn)新的相關性?！?/p>

通常來說，那些沒有客觀異常發(fā)現(xiàn)或者沒有可進行檢測的相關家庭成員的患者，不太容易被接受申請。通過申請的患者，會進行詳細的體檢和全基因組測序。意義未明變異可能被列為候選基因，研究人員將進行大量文獻檢索和數(shù)據(jù)庫查詢，并在網(wǎng)站上發(fā)布，與全球研究者共同協(xié)作。中國患者如符合相關臨床研究標準，也可以申請入組。

在11月20日“世界兒童日”來臨之際，澎湃科技記者對大衛(wèi)·斯威策（David A. Sweetser）進行專訪，請他分享美國先天出生缺陷遺傳咨詢方面的實踐。

美國麻省總醫(yī)院兒童醫(yī)院醫(yī)學遺傳學和代謝科主任大衛(wèi)·斯威策（David A. Sweetser）。

對話：

澎湃科技：目前基因檢測在美國臨床實踐中的總體普及程度如何，主要的局限性是什么？

斯威策：基因檢測的進步正開始徹底改變醫(yī)學的幾乎每個領域，從指導生殖計劃、產(chǎn)前檢測，到相當多的醫(yī)療狀況的診斷，包括先天性疾病和癌癥風險。大型基因面板以及全外顯子組和全基因組測序的出現(xiàn)縮短了診斷時間，解決了許多診斷難題，有些病例在幾十年的早期基因檢測后仍未解決。

1.需要咨詢來理解檢測的限制和結果的含義?；驒z測經(jīng)常產(chǎn)生含糊不清的結果，很難解釋，也很容易被誤解。

2.可及性是一個挑戰(zhàn)。根據(jù)患者的醫(yī)療保險情況，批準過程和授權率有很大不同。

3.我們最復雜的基因檢測仍然有大約30%的平均成功率。這部分反映了檢測的技術局限性，但也反映了對許多遺傳疾病的不完全了解和體內許多基因的未知功能。

澎湃科技：從看到基因檢測結果到做出臨床決策，可能會面臨哪些復雜情況？

斯威策：基因檢測結果通常分為三類——陽性、陰性、意義未明變異（VUS）。有時我們可以多做些事，以幫助澄清結果，但這樣的機會不多。在某些情況下，可能需要進行研究測試，而在另一些情況下，需要時間來允許新的遺傳發(fā)現(xiàn)，或者需要對正常變異進行更好的澄清。

此外，每種遺傳疾病都可能有一系列的特征（可變的表達能力），在診斷后并不總是可能有確切的表現(xiàn)。一些突變可以降低外顯率，在這種情況下，并不是每個突變患者都會出現(xiàn)臨床特征。

澎湃科技：考慮到不同基因檢測技術的優(yōu)勢和局限性，你會如何為患者選擇最合適的基因檢測方法，以節(jié)省時間和成本？

斯威策：沒有一種單一的基因檢測能檢測出所有的遺傳病，正確的檢測選擇需要知識和思考。檢測產(chǎn)品的細微差別通常需要遺傳學家或遺傳顧問的詳細遺傳學知識。對某些遺傳病的檢測在某種程度上可以標準化。國家遺傳學組織，如美國醫(yī)學遺傳學學院，已經(jīng)制定了許多疾病的基因檢測指南。

澎湃科技：如何保證基因檢測報告的準確性？美國相關規(guī)范和標準的建立和更新現(xiàn)狀如何？

斯威策：所有臨床實驗室基因檢測必須在CLIA（臨床實驗室改進修正案）認證的實驗室進行。實驗室每兩年接受一次現(xiàn)場視察。包裝成試劑盒出售的實驗室檢測受FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的監(jiān)督。個別實驗室為自己使用而開發(fā)的基因檢測沒有受到FDA的監(jiān)管，報告必須說明該檢測“沒有得到美國FDA的許可或批準”。

澎湃科技：如何看待美國遺傳咨詢師的趨勢和前景？在你的經(jīng)驗中，遺傳咨詢師和臨床醫(yī)生如何有效地合作？

斯威策：從歷史上看，遺傳咨詢師和遺傳學家在每個案例中都緊密合作?；驒z測的激增已經(jīng)迅速超過了以這種方式進行所需的基因咨詢的能力。遺傳學家嚴重短缺，部分原因是培訓項目有限，但在吸引醫(yī)生到該領域方面也面臨越來越大的挑戰(zhàn)。

擴大遺傳咨詢師的勞動力是一個解決方案，但這仍然受到遺傳咨詢師培訓項目數(shù)量有限的限制。行業(yè)產(chǎn)生了對合格咨詢師的巨大需求，通常提供學術中心難以競爭的薪水。這給以醫(yī)院為基礎的遺傳學項目留下有才華的咨詢師帶來了挑戰(zhàn)。通過適當?shù)呐嘤柡徒?jīng)驗，咨詢師可以在遺傳學家的有限監(jiān)督下工作，盡管對于這些咨詢師來說，在具有挑戰(zhàn)性的案例中獲得遺傳學家的支持仍然是必不可少的。許多情況仍然需要遺傳學家的醫(yī)學和診斷技能。