科學(xué)家推測，人體血漿中或包含上千種蛋白質(zhì)、上萬種代謝物，且每一組分濃度跨度極大。

危重癥是指病情嚴(yán)重且威脅患者生命的綜合征，常由創(chuàng)傷、感染等誘發(fā)。如果能找到有效預(yù)警危重癥患者病情走向的關(guān)鍵“信號”，將極大提高危重癥患者救治率。

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院心血管內(nèi)科及臨床試驗研究中心博士伍俊儒和美國匹茲堡大學(xué)教授Timothy R. Billiar等合作的一項研究，不僅提示人體血漿可能有多個有效成分，還發(fā)現(xiàn)血漿其他關(guān)鍵分子如脂質(zhì)能發(fā)揮重要治療作用，并且找到了危重癥患者病情早期預(yù)警的脂質(zhì)分子。相關(guān)研究近日先后發(fā)表于《自然-通訊》和《外科學(xué)年鑒》。

人體血漿可能有多個有效成分

創(chuàng)傷是中青年人群首位死因，每年造成全球約580萬人死亡。因此，研究創(chuàng)傷人群的早期風(fēng)險預(yù)警與分子靶點(diǎn)對臨床診治具有重大意義。

創(chuàng)傷導(dǎo)致的大量失血與休克是患者主要死亡原因。目前，輸血是最有效的治療方式。然而，由于血液資源極其依賴獻(xiàn)血者且存放周期短，世界各國出現(xiàn)了不同程度的“血荒”。如何有效制備大量血液制品，關(guān)乎廣大患者生命健康。

當(dāng)前可行的解決思路是在體外人工合成血漿中的有效成分，并將其組裝為血漿類似物，即“人工血漿”。伍俊儒表示，既往觀點(diǎn)認(rèn)為，血漿的主要作用是提供凝血因子與凝血酶，改善創(chuàng)傷患者的凝血功能并防止進(jìn)一步出血。在這一觀點(diǎn)的指導(dǎo)下，大部分研究致力于探索何種凝血因子的效能更強(qiáng)、哪種凝血酶更重要。

此前，該科研團(tuán)隊已利用多組學(xué)手段構(gòu)建了首個創(chuàng)傷人群分子圖譜，揭示了創(chuàng)傷后分子水平“系統(tǒng)性風(fēng)暴”，發(fā)現(xiàn)在伴有系統(tǒng)性風(fēng)暴的顱腦創(chuàng)傷患者（分子分型2）中，院前血漿復(fù)蘇治療能降低約45%的院內(nèi)死亡率。

“我們另辟蹊徑，猜測人體血漿中可能包含多個有效組分，除了凝血因子相關(guān)的分子外，或許存在其他關(guān)鍵分子共同介導(dǎo)了血漿的治療效應(yīng)。如果能找到所有的血漿有效組分，在體外合成和人體生理血漿功能完全相同甚至更優(yōu)的人工血漿就將成為可能。”伍俊儒說。

血漿并非只有凝血功能

據(jù)科學(xué)家推測，人體血漿中或包含上千種蛋白質(zhì)、上萬種代謝物，且每一組分濃度跨度極大。如何鑒定人體血漿中每一組分，是該項目的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。

近年來，基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)可在樣本上鑒定數(shù)千種分子，且檢測范圍可以擴(kuò)大到微量水平。

伍俊儒等人利用蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)對創(chuàng)傷患者的血漿開展了無偏倚檢測，同時收集了患者的臨床信息，采用因果介導(dǎo)算法篩選了血漿有效分子組分。

“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，除了凝血功能相關(guān)分子外，其他通路特別是脂質(zhì)代謝相關(guān)通路分子，如載脂蛋白E3(APOE3)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2亞組12A（PLA2G12A）以及甘油三酯等也介導(dǎo)了血漿復(fù)蘇治療的效應(yīng)?！蔽榭∪逭f，這些脂質(zhì)分子僅對伴有腦損傷的創(chuàng)傷患者有效，于是他們推測這些分子或參與了腦組織缺血適應(yīng)的代謝改變。

伍俊儒表示，這些發(fā)現(xiàn)顛覆了此前業(yè)界認(rèn)為“人體血漿僅提供凝血功能相關(guān)分子用于改善創(chuàng)傷患者預(yù)后”的觀點(diǎn)，提示其他關(guān)鍵分子如脂質(zhì)也發(fā)揮了重要治療作用。

該論文審稿人認(rèn)為：“該工作為未來研究創(chuàng)傷病理生理機(jī)制及其治療方式開辟了新領(lǐng)域?！?/p>

發(fā)現(xiàn)可預(yù)警危重癥的脂質(zhì)分子

通常認(rèn)為，在疾病進(jìn)展前，如果利用一些臨床或分子信息如生物標(biāo)志物，預(yù)測到患者接下來病情可能會加重，并提前采取預(yù)防與治療措施，能有效改善患者治療效果。然而遺憾的是，目前臨床上能檢測的生物標(biāo)志物有限，尚不能有效預(yù)警危重癥的發(fā)生。

基于同一創(chuàng)傷研究隊列，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，有一類特殊的脂質(zhì)分子——磷脂酰乙醇胺在健康人群當(dāng)中濃度很低，基本檢測不到，而在患者受創(chuàng)傷后24小時開始在人體血漿中增加，并且增加幅度越大的患者，其發(fā)展為危重癥的概率越大?！耙簿褪钦f，這個脂質(zhì)分子或許能告訴我們哪類患者應(yīng)該注意加強(qiáng)干預(yù)，防止其進(jìn)一步發(fā)展為危重癥?！蔽榭∪逭f。

“當(dāng)時發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象后，我們也覺得不可思議，因為學(xué)術(shù)界尚不清楚脂質(zhì)代謝與危重癥發(fā)展的關(guān)系?！蔽榭∪灞硎?，這些發(fā)現(xiàn)最早是基于創(chuàng)傷人群，而創(chuàng)傷最突出的特點(diǎn)是失血性休克并不是代謝改變。“因此，我們推測這些脂質(zhì)是人體高度應(yīng)激早期的普適性反應(yīng)，也意味著不僅僅是創(chuàng)傷這一類疾病，其他任何有可能發(fā)展為重癥的疾病均有可能具有此現(xiàn)象。”

該團(tuán)隊開展研究的過程中，《細(xì)胞》及《細(xì)胞-代謝》上發(fā)表了關(guān)于重癥新冠肺炎的多組學(xué)數(shù)據(jù)庫。他們將磷脂酰乙醇胺的作用在這兩個公共數(shù)據(jù)中作了驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們確實能有效預(yù)警重癥新冠肺炎的進(jìn)展。

“在這兩項研究中，我們揭示了血漿中有效分子組分，并探討了脂質(zhì)分子的多種作用，創(chuàng)新性地將臨床數(shù)據(jù)與組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合，基于生物信息與機(jī)器學(xué)習(xí)算法在多維度數(shù)據(jù)中挖掘出關(guān)鍵線索?！蔽榭∪灞硎?，該研究為人工血漿合成及危重癥預(yù)警提供了重要思路，提示脂質(zhì)代謝是重癥患者病理生理改變的核心分子通路。下一步，團(tuán)隊將致力于揭示脂質(zhì)分子治療與預(yù)警機(jī)制，探索創(chuàng)傷診治新策略。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34420-4

https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000005610

（原標(biāo)題為《血漿的作用超乎想象》）