·周婕團隊進一步優(yōu)化了蝙蝠腸道類器官的培養(yǎng)系統(tǒng)，實現(xiàn)了其在體外的長期穩(wěn)定的傳代、凍存，及復(fù)蘇的培養(yǎng)。首先，在體外可以源源不斷地獲得蝙蝠腸道類器官用于實驗等各種操作。其次，蝙蝠腸道類器官可以還原蝙蝠腸道的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，這在蝙蝠病毒的跨物種研究，及蝙蝠免疫系統(tǒng)的研究方面具有重要的意義。

蝙蝠是多種新發(fā)傳染性病毒的天然宿主。研究表明，中東綜合呼吸癥冠狀病毒（MERS-CoV），SARS冠狀病毒 （SRAS-CoV），埃博拉（Ebola）病毒以及目前流行的新冠病毒（SARS-CoV-2）可能都來源于蝙蝠。雖然攜帶這些嚴(yán)重影響人類及其他動物健康的病毒，蝙蝠本身似乎沒有明顯的疾病征象，提示蝙蝠的細(xì)胞可能存在特殊的抗病毒免疫機制。但是長期以來，科研界缺少一個很好的模型系統(tǒng)來進行詳細(xì)的研究。

12月19日，香港大學(xué)微生物學(xué)系周婕教授課題組在《自然》（Nature）雜志子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT, 影響因子：38.104）在線發(fā)表題為“Analogous comparison unravels heightened antiviral defense and boosted viral  infection upon immunosuppression in bat organoids”的文章。他們建立并改進了世界上首個穩(wěn)定持續(xù)的蝙蝠腸道類器官培養(yǎng)體系，并將人與蝙蝠的腸道類器官進行了比較，證實了蝙蝠細(xì)胞無癥狀攜帶病毒的機制可能是抗病毒基因的較高基礎(chǔ)表達，特別是更快速、更持久地誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答，增強了蝙蝠細(xì)胞在感染早期抑制病毒擴增的能力。

周婕團隊在2020年新冠病毒出現(xiàn)之初即建立了蝙蝠腸道類器官，首次體外證實了SARS-CoV-2 可以感染蝙蝠腸道類器官并在蝙蝠腸道類器官中擴增，相關(guān)科研成果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》雜志（Nature Medicine）。蝙蝠類器官對于研究大量的蝙蝠病毒，以及蝙蝠病毒的跨物種傳播提供了一個全新的、功能強大的工具，受到國際學(xué)術(shù)界廣泛的關(guān)注。

但是他們最初建立的蝙蝠類器官最多在體外傳代3個月左右，為了建立可以持續(xù)穩(wěn)定傳代培養(yǎng)的蝙蝠類器官，在周婕的指導(dǎo)下，課題組博士研究生劉曉娟、萬智信，和研究助理教授李存博士對蝙蝠類器官的培養(yǎng)進行了優(yōu)化，使蝙蝠類器官可以穩(wěn)定傳代培養(yǎng)一年以上。

優(yōu)化后的蝙蝠類器官光鏡及電鏡圖。圖片由受訪者提供。

他們還發(fā)現(xiàn)優(yōu)化的蝙蝠小腸類器官可以真實地模擬蝙蝠腸道細(xì)胞對不同病毒的易感性。蝙蝠類器官可以感染從蝙蝠腸道樣品中分離的一株冠狀病毒CoV-HKU4， 以及與蝙蝠病毒高度同源的SARS-CoV-2，但是完全不能感染人腸道病毒EV-71。

蝙蝠類器官感染新冠病毒。圖片由受訪者提供。

研究團隊對蝙蝠及人的小腸類器官的抗病毒基因的基礎(chǔ)表達水平進行了比較，發(fā)現(xiàn)抗病毒基因在蝙蝠類器官中的表達顯著高于人腸道類器官，并且在用Poly（I:C） 處理模擬病毒感染后，蝙蝠類器官比人的類器官表現(xiàn)出更迅速，更強的，更持久的抗病毒固有免疫反應(yīng)。蝙蝠類器官通過TLR/RLR信號通路識別RNA病毒，并且在感染早期用免疫抑制劑CYT387處理后，SARS-CoV-2及CoV-HKU4在蝙蝠類器官中的復(fù)制顯著增強，表明蝙蝠的固有免疫在病毒感染早期可以有效抑制病毒的復(fù)制。

蝙蝠及人腸道類器官Poly（I:C）處理后固有免疫應(yīng)答比較。圖片由受訪者提供。

香港大學(xué)微生物系周婕教授、袁國勇教授，復(fù)旦大學(xué)姜世勃教授為論文通訊作者。

周婕現(xiàn)任香港大學(xué)新發(fā)傳染病國家重點實驗室及香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物系助理教授，其研究重點是建立類器官用于研究病毒-宿主相互作用，2021年被Clarivate Analytics Essential Science Indicators 評為世界被引用數(shù)排名前1% 的學(xué)者之一。

近日，澎湃科技專訪周婕教授，解讀其研究工作及類器官在臨床研究中的應(yīng)用情況。周婕提到：“實驗動物完成的是活體實驗，具有免疫系統(tǒng)，這是類器官模型目前不能替代的。但是類器官是具有人類遺傳背景的模型，這點是實驗動物不能替代的。類器官在藥物篩選，疾病模型，腫瘤藥物敏感性測試等方面都體現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢”。

【對話】

澎湃科技：2020年，你團隊培育了全球首個蝙蝠類器官。相比當(dāng)時，這次的蝙蝠類器官有什么改進？具體來說，它有哪些應(yīng)用可能？

周婕（香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物系助理教授）：2020年，我們建立了世界上首例可以模擬蝙蝠腸道生理結(jié)構(gòu)及功能的蝙蝠腸類器官，并首次實驗證實了新冠病毒可以感染并在蝙蝠腸類器官中進行復(fù)制。這次我們發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影響因子：38.104）的文章，進一步優(yōu)化了蝙蝠腸類器官的培養(yǎng)系統(tǒng)，實現(xiàn)了其在體外的長期穩(wěn)定的傳代、凍存，及復(fù)蘇的培養(yǎng)，這具有非常重要的意義。首先，在體外可以源源不斷地獲得蝙蝠腸類器官用于實驗等各種實驗操作。其次，蝙蝠腸類器官可以還原蝙蝠腸道的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，這在蝙蝠病毒的跨物種研究，及蝙蝠免疫系統(tǒng)的研究方面具有重要的意義。

澎湃科技：你團隊的研究證實了蝙蝠類器官比人類腸道類器官表達更高的抗病毒基因，并更快、更持久地誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答。這有什么現(xiàn)實意義？

周婕：蝙蝠腸類器官比對應(yīng)人類的腸道類器官在感染病毒后，具有更快，更持久的固有免疫的應(yīng)答，正是這一強大的免疫應(yīng)答使蝙蝠可以無癥狀攜帶多種病毒。所以我們將人與蝙蝠的固有免疫系統(tǒng)做比較，以期發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制的關(guān)鍵基因，用于病毒感染的藥物研究及治療。

澎湃科技：你的團隊還建立了呼吸道類器官，這對于研發(fā)抗呼吸道傳染病疫苗（比如COVID-19）有何作用？有什么最新成果？

周婕：我們團隊用了6年的時間建立了世界上第一個人呼吸道上皮的類器官培養(yǎng)體系，這一創(chuàng)新性的培養(yǎng)系統(tǒng)可以將整個呼吸道上皮在體外高效重建并穩(wěn)定擴增，我們建立了上呼吸道鼻黏膜類器官，下呼吸道氣道類器官及肺泡類器官，用于新冠病毒不同變種的感染及感染機制的研究。相關(guān)的科研成果發(fā)表在PNAS （影響因子：11.205）《Cell Discovery》（影響因子：38.079）及《mBio》（影響因子：7.786）期刊上。這是目前最先進最系統(tǒng)的呼吸道類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，是研究呼吸道生理和疾病的最好的體外模型系統(tǒng)，同時，我們建立的類器官模型可以廣泛應(yīng)用基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多個學(xué)科的研究，是研發(fā)抗呼吸道傳染病疫苗（如新冠、流感疫苗）和呼吸道疾病藥物最好的臨床前模型系統(tǒng)。

在新冠疫情肆虐全球的當(dāng)下，我們的呼吸道類器官受到世界的關(guān)注，目前我們正在使用呼吸道類器官開發(fā)新冠病毒高通量小分子藥物篩選及抗體中和評價的平臺。相信在不久的將來，我們會將這一類器官藥物篩選平臺應(yīng)用于新冠抗體的開發(fā)及小分子藥物篩選的應(yīng)用中。我們也期待與各大藥企和生物公司合作，共同實現(xiàn)呼吸道類器官的更廣闊的應(yīng)用。

澎湃科技：你曾經(jīng)說，全球?qū)游飳嶒灩芾碓絹碓絿?yán)，所以類器官在臨床研究中越來越重要。相比實驗用的動物，類器官有何優(yōu)勢和局限？

周婕：實驗動物跟人還是有很大差距的，這些差距包括遺傳背景，基因的表達，組織細(xì)胞的組成和功能特點，等等；所以使用實驗動物研究人的病毒，在很多情況下需要做轉(zhuǎn)基因動物高表達此類病毒的受體才能感染實驗動物。實驗動物在研究中存在很多弊端，人源類器官就可以解決很多以往不能解決的問題。

澎湃科技：類器官可能代替實驗動物嗎？

周婕：實驗動物完成的是活體實驗，具有免疫系統(tǒng)，這是類器官模型目前不能替代的。但是類器官是具有人類遺傳背景的模型，這點是實驗動物不能替代的。類器官在藥物篩選，疾病模型，腫瘤藥物敏感性測試等方面都體現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢。