聯(lián)合國糧農組織等聯(lián)合發(fā)布的《2022年世界糧食安全和營養(yǎng)狀況》顯示，受新冠疫情等因素影響，2020年全球糧食短缺的人口大幅增長，全球有多達7.2億至8.11億的人正面臨饑餓，在全球人口中的占比達到近10%。

這種狀況并不會輕易改善。聯(lián)合國糧農組織總干事屈冬玉就曾指出，不用等到2050年世界人口達到預計的100億，“就幾項關鍵資源而言，糧食體系已經越來越超出地球的承載界限?！?/p>

育種技術的創(chuàng)新等科技手段始終是應對全球糧食危機的策略之一。近年來，生物育種技術中關注度最高的是以CRISPR為代表的第三代基因編輯技術，這已成為基因功能解析與品種創(chuàng)制的重要工具。業(yè)內認為，基因編輯技術在與無融合生殖、單倍體誘導等傳統(tǒng)育種技術加速融合中，正不斷提高作物育種的精度和效率。

“基因編輯育種在國內遇到不少困難，但現(xiàn)在還是趕上了好時候，國家政策支持，整個社會也都比較重視育種產業(yè)?！蹦戏娇萍即髮W前沿生物技術研究院院長、美國科學院院士朱健康在接受澎湃新聞（www.loaarchitects.com.cn）記者專訪時表示，基因編輯技術應用于育種已經是一種趨勢，“但仍然希望這個步伐在國內能夠邁得更快一點。”

朱健康于2010年當選為美國國家科學院院士，歷任美國加州大學河濱分校杰出教授、普渡大學杰出教授、中科院上海植物生理及生態(tài)研究所學術所長、中科院上海植物逆境生物學研究中心主任。2022年1月8日，南方科技大學前沿生物技術研究院正式揭牌成立，朱健康任該研究院院長。其主要從事植物對非生物脅迫的應答機制和調控技術研究以及基因編輯技術的開發(fā)與應用研究，是植物抗逆分子生物學領軍科學家，在植物抗旱、耐鹽與耐低溫方面做出了杰出成就。

“過去大部分時間做的是基礎研究，利用模式生物去研究機制機理，最近10來年，我開始把注意力往應用方面轉移一些，開始關注生物技術，特別是基因編輯技術?！敝旖】笛巯碌墓ぷ魇?，“把前面二三十年基礎研究的積累，通過現(xiàn)在我們掌握的生物技術應用到農業(yè)上，或是醫(yī)學上。”

南方科技大學前沿生物技術研究院院長、美國科學院院士朱健康。采訪對象供圖

“基因魔剪”：熱潮同樣涌向育種界 

近年來，基因編輯對大眾來說已不是一個完全陌生的詞匯。

該技術是指對基因組中的某些DNA序列進行定點改造的遺傳操作技術。目前相對成熟應用的基因組編輯主要是指人工核酸酶介導的鋅指核酸酶技術（ZFNs）、類轉錄激活因子效應物核酸酶技術（TALENs）和RNA介導的CRISPR/Cas技術。尤其是CRISPR/Cas技術，作為第三代基因編輯技術，因簡單、精準、高效和低成本而得到廣泛應用。

30多年前，科學家在細菌中發(fā)現(xiàn)規(guī)律間隔成簇短回文重復序列，并發(fā)現(xiàn)這種重復序列可讓細菌對病毒有免疫抗性。2001年，西班牙科學家Francisco Mojica正式將其命名為CRISPR。2012年，來自加州大學伯克利分校的結構生物學家Jennifer Doudna和瑞典于默奧大學的Emmanuelle Charpentier首次將CRISPR/Cas作為基因編輯系統(tǒng)應用。2013年，來自于哈佛大學醫(yī)學院的George Church、麻省理工學院博德研究所的張鋒等人發(fā)文，將CRISPR/Cas系統(tǒng)成功應用到哺乳動物細胞中。

2020年諾貝爾化學獎最終授予Charpentier和Doudna，表彰她們在基因組編輯領域的貢獻。

作為基因技術中最銳利的工具之一，CRISPR/Cas9“基因魔剪”已被廣泛地應用于微生物、植物和動物中。除了在癌癥、遺傳疾病等人類的疑難雜癥中被寄予厚望外，農業(yè)領域也將該技術結合到已有的技術體系中，試圖為解決瓶頸難題助一臂之力。

“糧食安全，不僅僅是保障口糧，還有肉、蛋、奶、蔬菜等很多食物的保障，這里都涉及到種業(yè)，它是國家戰(zhàn)略性、基礎性核心產業(yè)，種子是農業(yè)的‘芯片’。當然，除了種子，還需要有好的化肥供應、保障沒有病蟲害的植保等，但育種這塊我們至少是不能落后的?！?/p>

朱健康談到，從幾千年甚至上萬年前開始，農業(yè)育種就在進行，“那時候當然只是自然選育，把喜歡的種子留下來繼續(xù)種，然后再從里面選出好的，因為自然的變異總會有好的有壞的，這樣日復一日年復一年去做。”

1900年遺傳學的誕生，使得現(xiàn)代作物育種學科發(fā)展建立起來，育種從過去漫長的馴化進入到了遺傳育種。其中主要的代表成果包括：20世紀30年代，通過遺傳育種創(chuàng)制的雜交玉米開辟了農業(yè)革命；20世紀60年代起，在全世界范圍內以矮化育種為標志的“綠色革命”中，科學家們利用一個半矮稈性狀基因適度降低了小麥和水稻的株高，克服了株高過高易倒伏的問題，使小麥、水稻等作物產量大幅度提高；20世紀70年代，以袁隆平院士為代表的中國科學家成功實現(xiàn)了水稻雜交。這些均為世界糧食安全做出了巨大貢獻。

“最近幾十年開始，隨著學科的發(fā)展，分子生物學的發(fā)展使得分子育種出現(xiàn)，這里面的代表性的技術成果就是分子標記輔助選擇育種、轉基因育種和現(xiàn)在正在發(fā)展的基因編輯技術?！敝旖】当硎?。

“基因編輯這把神奇的‘剪刀’帶有一個導航系統(tǒng)，能夠快速、精確地找到我們想要改良的基因，剪斷它，然后細胞在修復這個斷口時會產生我們需要的遺傳變異?！?/p>

朱健康進一步解釋道，從生物學原理來說，利用基因編輯技術獲得遺傳變異，和讓公眾非常喜歡討論的航天育種是一樣的，“航天育種屬于誘變育種，也就是利用輻射隨機打斷植物的基因，就像一個石頭砸到一個基因上去一樣，砸斷以后如果碰巧產生好的變異，那就留下用，而基因編輯育種可以精準、高效地產生我們需要的遺傳變異，也不留下外源基因?！?/p>

截至目前，CRISPR/Cas基因編輯技術在作物育種上已掀起了研究浪潮，并在提高產量、改善品質、提高除草劑抗性、非生物脅迫抗性、抗病性等方面都看到了巨大的應用潛力。

高油酸大豆。

朱健康舉例提到，其團隊此前即利用基因編輯技術，通過調控油脂的代謝通路，阻斷了油酸向亞油酸的轉化，從而獲得了油酸含量最高可達85%的高油酸大豆?！捌胀ǖ氖秤糜驼▊€五六次就已經不太好了，油脂中不穩(wěn)定的多不飽和脂肪酸就會轉化為反式脂肪酸，對人體健康有影響，但高油酸油具有很好的熱穩(wěn)定性?！敝档靡惶岬氖?，高血壓、高血脂等慢性病不斷增加的因素之一，就是攝入了過多的反式脂肪酸，在體內轉化為低密度脂蛋白膽固醇。

這一高油酸大豆也是其團隊目前申請生產應用安全證書的品種之一。而在美國、日本等部分國家，基因編輯產品也已經先行一步正式走上了商業(yè)化之路。

以日本為例，2021年底，日本批準了GABA （γ-氨基丁酸）含量增加的基因編輯番茄用于商業(yè)銷售，這也是日本市場上首個正式銷售的基因編輯食品。GABA是一種天然存在的非蛋白質氨基酸，是哺乳動物中樞神經系統(tǒng)中重要的抑制性神經傳遞物質，具有穩(wěn)定情緒、幫助降低血壓等功效。日本筑波大學研究團隊耗時15年時間，讓這款西紅柿的GABA含量比普通西紅柿多4-5倍。

“所有的性狀都是基因控制的，理論上來說都可以用基因編輯去進行改造?！敝旖】祻娬{，以提高產量為例，“它往往不是一個基因決定的，如果通過航天育種或者其他辦法去支持，碰到一個基因不容易，兩個基因同時碰到，這種概率基本是不存在的。但是現(xiàn)在基因編輯技術可以同時編輯2個基因、3個基因、10個基因甚至更多，能做的事太多了，以前想都不敢想?！?/p>

田間考察高油酸大豆。

科研高產的另一面：國內需要打磨自己的“剪刀”

中國的基因編輯研究發(fā)展很快，論文與專利的數(shù)量均居于國際前茅，這是有目共睹的。

“就植物基因編輯這個領域，我們的研究人員群體比任何國家都大，國家也很支持，給予了很多資金上面的支持，做得也是比較早的，尤其是CRISPR/Cas技術出來后，國內的研究團隊很快就用上了，所以從研究層面上來說，水平是處于國際領先?！敝旖】悼偨Y道。

然而，需要指出的是，我國基因編輯不僅存在原始創(chuàng)新缺位的尷尬，在“產學研用”等各個環(huán)節(jié)也均缺乏具有自主知識產權的原始創(chuàng)新成果。業(yè)內有專家曾寫到：從最上游的基因編輯關鍵技術上看，我國的原創(chuàng)性技術和相關專利都遠少于美國，現(xiàn)有基因編輯技術的核心專利基本為外國所有。從下游的基于基因編輯技術的農業(yè)育種、醫(yī)療方法及產品研發(fā)上看，我國在核心產品創(chuàng)新上也落后于美國等發(fā)達國家。

上述情況非常不利于我國把握這一新技術革命帶來的巨大發(fā)展機遇。朱健康也強調，“這其中有一個非常關鍵的技術問題，就是這把‘剪刀’是別人的，用別人的‘剪刀’發(fā)論文沒有太大關系，但你用這把‘剪刀’做出一個產品要去商業(yè)化，那是不允許的?！?/p>

在朱健康看來，解決這個問題首先要意識到這個問題的重要性。他認為，目前在政策層面，國家已經非常重視?！吨腥A人民共和國國民經濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠景目標綱要》中明確將基因與生物技術列為科技前沿領域攻關。

朱健康同樣認為，自主創(chuàng)新“剪刀”的問題也有解決之道?！艾F(xiàn)在有兩把‘剪刀’是用得最多的，一個是Cas9，另一個就是Cas12a，特別是Cas9效率也特別好，因為大家都用，一遍又一遍地去打磨。但是‘剪刀’在自然界里面其實很多，各種新的剪刀還是蠻多的?！?/p>

他認為，國內科研人員需要做的是，“要真正知道哪些是繞不過別人的專利保護，哪些是能繞過的并挖掘出來，我們要做這方面的嘗試?！敝旖】当硎荆捌綍r做做研究發(fā)發(fā)論文，用別人的‘剪刀’當然很輕松，但真要進行產業(yè)化，就必須要有自己的‘剪刀’，這就好比醫(yī)生需要有行醫(yī)資格，是欺騙不得的?！?/p>

為了從已有的專利保護圈中殺出重圍，朱健康及其團隊對于新型Cas酶的開發(fā)做了大量的工作。據(jù)介紹，其團隊涉及到Cas12家族的Cas酶的幾項專利在國內已獲得專利授權。他強調，與現(xiàn)有的CRISPR/Cas9基因編輯體系相比，這些Cas酶在實際應用時不會侵犯與CRISPR/Cas9有關的專利的權利。

“我們在2018年的時候就有意識開始布局這件事，經過這幾年的改造，這些‘剪刀’進步特別快，可以說有些已經能媲美目前最好用的‘剪刀’了?！敝旖】当硎荆斑@些專利掌握在我們團隊手中，在中國已經授權，在國外還需要一段時間?！?/p>

值得一提的是，在朱健康看來，盡管大家都在強調產業(yè)轉化的重要性，然而真正投入到這件事情上的人力物力并不多。“大家往往還是奔著論文去，但‘打磨剪刀’這樣的工作并不會幫助你發(fā)影響因子很高的論文，因為從科學上來講，這項工作的創(chuàng)新性并沒有那么高，其實大家做的就是一件事，繞過別人的專利保護。”

朱健康表示，值得欣慰的是，其團隊布局相對較早，大家也能形成共識去做這件事，“不是奔著論文去的，就是奔著解決‘卡脖子’的問題?！?/p>

此外，從技術層面上來說，朱健康認為植物基因編輯仍有提高的空間，“這個空間是持續(xù)存在的，但目前的技術已經足夠支撐一些產業(yè)應用，這兩者并不矛盾?！逼涮岬降膯栴}包括精準編輯、遞送系統(tǒng)，以及基因和功能之間的關系等。

以遞送系統(tǒng)為例，“‘剪刀’再好，但不能進到植物生殖細胞里去，這也就凸顯了遞送系統(tǒng)目前也是一個很大的限制。”朱健康提到，在自然界數(shù)十萬種高等植物中，僅有遠遠不到0.1%的物種能夠用現(xiàn)有的基因遞送技術進行遺傳轉化和遺傳修飾，“剩下的超過99.9%的植物，你想要做基因編輯是一點門都沒有，無論什么樣的工具都進不去。”

2022年10月，朱健康團隊在The innovation期刊在線發(fā)表了題為“Cut-dip-budding delivery system enables genetic modifications in plants without tissue culture”的研究論文。他們指出，傳統(tǒng)的方法如利用農桿菌或基因槍將遺傳修飾工具遞送進入植物細胞后，經過一個復雜的組織培養(yǎng)過程產生遺傳改良植株，但是這個過程周期長，操作繁瑣，并且大多數(shù)植物難以通過這一方法實現(xiàn)遺傳改良。在近幾年，雖然通過利用BBM、WUS、WOX5或GIF-GRF等植物再生基因或者利用病毒載體遞送系統(tǒng)在一定程度上能夠輔助遺傳修飾工具的遞送，但這些方法仍然有很大的不足，難以用在很多植物上。

研究團隊則開創(chuàng)性地提出了CDB（Cut-dip-budding）遞送系統(tǒng)。該遞送方法操作極其簡單，并且完全不需要組織培養(yǎng)過程，不需要無菌條件，通過簡單的植物切斷（cut）-沾菌（dip）-長根后生牙（budding）操作。研究人員目前已在草本植物（橡膠草、小冠花）、塊根植物（甘薯）、以及木本植物（椿樹、楤木、臭茉莉）中實現(xiàn)了轉基因或基因編輯工具的遞送。

CDB遞送系統(tǒng)。

“無論是植物還是動物中，遞送一直是一個瓶頸?！敝旖】嫡劦剑茖W界之前對這方面的關注度仍然不足，“最近開始關注的人多了一點，但還存在以發(fā)文章為導向的問題，我們希望能開發(fā)出更優(yōu)的遞送系統(tǒng)，能夠用到大多數(shù)植物上，但現(xiàn)在的技術還做不到這一點?！?/p>

基因編輯育種商業(yè)化提速？先鋪好“正道”

值得關注的是，去年的1月24日，農業(yè)農村部對外公布了醞釀已久的《農業(yè)用基因編輯植物安全評價指南（試行）》（下稱“《指南》”），對農業(yè)基因編輯植物的安全評價管理進行了規(guī)范。

這次《指南》的出臺被業(yè)內視為打破了之前我國基因編輯技術“研究領先、管理滯后、應用空白”的局面。然而，該《指南》的出臺，是否就意味著國內基因編輯育種技術將加速走向產業(yè)化快車道？朱健康對此并不是全然樂觀。

“這些年我花了不少時間去推動政策的出臺，1月份的政策出臺是好事，但我仍然希望這是一個過渡政策。”朱健康表示，盡管目前將沒有引入外源基因的基因編輯植物區(qū)別對待，但現(xiàn)在的政策整體還是在轉基因的框架下?！暗珶o論如何，這個政策讓我們看到了產業(yè)化的可能，但的確這條路要走完是比較長的?！?/p>

朱健康認為，對基因編輯育種來說，最優(yōu)的政策顯然是“一個更科學的態(tài)度”。他提到，無論是美國、加拿大、阿根廷等國家，還是傳統(tǒng)上對轉基因持反對態(tài)度的日本、俄羅斯等國家，“都出臺了政策，把不引入任何外源遺傳物質的基因編輯產品等同于傳統(tǒng)育種產品，不按轉基因對待，免監(jiān)管的?！?/p>

實際上，在作物基因編輯技術的應用實踐中采取怎樣的監(jiān)管手段，各國政府尚未達成一致。有文獻綜述提到，概括而言，目前監(jiān)管模式可以分為三類：一是以美國和阿根廷為代表的寬松型監(jiān)管模式，這種模式以產品監(jiān)管為導向，將基因編輯作物不視同轉基因作物，免于嚴格的轉基因監(jiān)管；二是以歐盟大部分國家為代表的謹慎型模式，這種模式以過程監(jiān)管為導向，把基因編輯作物等同于轉基因作物進行監(jiān)管；三是以澳大利亞等為代表的折中型模式，采用這種模式的國家在基因編輯作物的監(jiān)管過程中，根據(jù)經濟和技術發(fā)展階段來調整相應監(jiān)管法規(guī)和技術措施。

朱健康提醒道，從長遠來看，如果監(jiān)管不夠科學，對產業(yè)會起到反作用，“可能很多人都不去申報了，更有一些團隊會出現(xiàn)造假混用的惡劣現(xiàn)象；而對踏踏實實投入大量人力物力研發(fā)的團隊來說，他們做的東西反而沒受到保護，這是非常不公平的?！?/p>

此外，朱健康還強調一點，基因編輯育種產業(yè)化的成功必須依靠企業(yè)?！捌髽I(yè)主體要把技術用好了，技術又要跟資本市場結合好，這才是正道?！彼a充道，“資本市場真金白銀支持，他要看的就是企業(yè)團隊是不是有真正好的技術，能否做出真正好的產品。技術和資本之間的結合做好了，同時政策和創(chuàng)新保護也能做好，這種情況下我們這個領域才能夠真正做大做強。”

然而，目前的現(xiàn)實情況則是，中國有幾千家種子公司，但絕大多數(shù)并沒有任何研發(fā)實力。同時，創(chuàng)新公司的前景也并不明朗?！百Y本其實找我們的很多，最熱的時候每個星期都有幾波人來談。但最終大家都會遇到這個問題，如果沒有足夠好的政策支持真正產業(yè)化，那我們的產品不能夠走向市場，資本也不敢投很多錢進來。同樣，如果創(chuàng)新保護做得不好，投的錢可能最后也打了水漂。”

高產水稻。

朱健康再次談道，從基礎研究的角度來看，中國基因編輯領域的水平無疑已經處于國際先進，“但政策長期不放開，保護的問題也解決不了，最后產業(yè)就無法發(fā)展，從事這一領域的這么大的群體最后也是不可持續(xù)，連學生最后都找不到工作?！?/p>

他強調稱，“產業(yè)不上去，光是自己在那發(fā)文章‘自娛自樂’，維持一陣子可以，但你不可能永遠這樣下去?！?/p>