1月13日，默沙東生產(chǎn)的新冠口服藥莫諾拉韋膠囊正式在國(guó)內(nèi)首發(fā)，開(kāi)始供往全國(guó)各地，至此三款新冠口服藥均已供貨國(guó)內(nèi)。

奈瑪特韋片。視覺(jué)中國(guó) 圖

這三款藥中，Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝）2022年2月11日獲藥批上市，阿茲夫定片7月25日獲批，莫諾拉韋膠囊（利卓瑞/LAGEVRIO）12月30日獲批，前兩款參加了2022年醫(yī)保目錄談判，但只有阿茲夫定談判成功。

那么，這三款新冠口服藥有何區(qū)別？購(gòu)買渠道有何不同？患者在使用時(shí)需要注意什么？

均為小分子藥物，兩款進(jìn)口藥推進(jìn)本土化

國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)介紹，Paxlovid、阿茲夫定和莫諾拉韋均為口服小分子新冠病毒治療藥物。這三款藥物均為處方藥，需憑借醫(yī)生開(kāi)具的處方開(kāi)藥。

三種藥物中，Paxlovid（俗稱“P藥”）與莫諾拉韋均為進(jìn)口藥物，前者由美國(guó)公司輝瑞生產(chǎn)，后者由默沙東與Ridgeback生物技術(shù)公司合作研發(fā)。阿茲夫定作為唯一的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，其生產(chǎn)商為河南真實(shí)生物科技有限公司。

從作用機(jī)制來(lái)看，莫諾拉韋和阿茲夫定的藥物機(jī)理相似，都屬于RNA聚合酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上是核苷類似物。其可與新冠病毒的RNA聚合酶結(jié)合，在新合成的RNA分子中引入錯(cuò)誤的核苷酸，從而起到抑制或清除病毒的作用。

輝瑞的Paxlovid則是全球首款針對(duì)新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制劑，是由奈瑪特韋和利托那韋合用的一種治療方法。奈瑪特韋旨在阻斷SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性，利托那韋是常見(jiàn)的HIV藥物，兩者合用有助于減緩奈瑪特韋的代謝或分解，使其在體內(nèi)以更高的濃度保持更長(zhǎng)時(shí)間的活性，以幫助對(duì)抗病毒。

為了能夠順利進(jìn)行商業(yè)化，在全國(guó)范圍推廣銷售，三款新冠藥物的生產(chǎn)商分別與國(guó)內(nèi)企業(yè)展開(kāi)合作，其中海外藥企輝瑞和默沙東還計(jì)劃在國(guó)內(nèi)進(jìn)行本地化生產(chǎn)。

輝瑞選擇的合作方為中國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)股份有限公司（中國(guó)醫(yī)藥，600056），此前輝瑞與后者分別簽署2022年度和2023年度的Paxlovid進(jìn)口分銷協(xié)議，中國(guó)醫(yī)藥負(fù)責(zé)該藥物在中國(guó)大陸市場(chǎng)的進(jìn)口與分銷業(yè)務(wù)。

此外，輝瑞還于2022年8月與浙江華海藥業(yè)股份有限公司（華海藥業(yè)，600521）簽訂《生產(chǎn)與供應(yīng)主協(xié)議》，后者將在協(xié)議期內(nèi)（5年）為輝瑞在中國(guó)大陸市場(chǎng)銷售的Paxlovid提供制劑委托生產(chǎn)服務(wù)。

對(duì)于本地化生產(chǎn)，輝瑞1月11日回應(yīng)澎湃新聞，目前公司和華海藥業(yè)正在積極推進(jìn)Paxlovid地產(chǎn)化項(xiàng)目的各項(xiàng)工作，以保障Paxlovid在中國(guó)市場(chǎng)的充足供應(yīng)，持續(xù)滿足中國(guó)患者的新冠治療需求。

默沙東的合作對(duì)象為國(guó)藥集團(tuán)，去年9月二者簽署合作框架協(xié)議，將莫諾拉韋在中國(guó)境內(nèi)的經(jīng)銷權(quán)和獨(dú)家進(jìn)口權(quán)授予國(guó)藥集團(tuán)。去年11月，默沙東與國(guó)藥控股分銷中心有限公司就莫諾拉韋在中國(guó)的進(jìn)口和經(jīng)銷事宜簽署經(jīng)銷協(xié)議。后者為國(guó)藥控股股份有限公司（國(guó)藥控股，01099.HK）旗下子公司，而國(guó)藥控股是國(guó)藥集團(tuán)所屬核心企業(yè)。

在1月11日一則關(guān)于莫諾拉韋膠囊的聲明中，默沙東中國(guó)表示，已與國(guó)藥集團(tuán)展開(kāi)莫諾拉韋的生產(chǎn)技術(shù)許可談判，以便國(guó)藥集團(tuán)未來(lái)可以在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)和供應(yīng)該藥物。

作為國(guó)產(chǎn)藥物，阿茲夫定的生產(chǎn)商真實(shí)生物與上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司（復(fù)星醫(yī)藥，600196.SH；02196.HK）建立合作。

在阿茲夫定獲批的第二日，即2022年7月26日，真實(shí)生物便宣布與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將聯(lián)合開(kāi)發(fā)并由復(fù)星醫(yī)藥控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨(dú)家商業(yè)化阿茲夫定，合作領(lǐng)域包括新冠病毒、艾滋病治療及預(yù)防領(lǐng)域。雙方將在中國(guó)境內(nèi)（不包括港澳臺(tái)地區(qū)）及未來(lái)可能在中國(guó)權(quán)益以外的全球地區(qū)（不包括俄羅斯、烏克蘭、巴西及其他南美洲國(guó)家和地區(qū)）開(kāi)展商業(yè)化合作。其中，在中國(guó)境內(nèi)主要由真實(shí)生物負(fù)責(zé)組織合作產(chǎn)品的生產(chǎn)和供應(yīng)。

阿茲夫定最便宜，Paxlovid最貴

目前，Paxlovid和阿茲夫定均有兩種銷售渠道，患者可通過(guò)線下醫(yī)療機(jī)構(gòu)和線上互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)藥平臺(tái)進(jìn)行購(gòu)買。

阿茲夫定方面，人民日?qǐng)?bào)健康客戶端2022年12月29日?qǐng)?bào)道顯示，真實(shí)生物常務(wù)副總裁劉勇稱，阿茲夫定的購(gòu)藥有兩種渠道——通過(guò)復(fù)星健康、微醫(yī)、方舟健客等互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)平臺(tái)購(gòu)買，以及通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)熱門(mén)診線下開(kāi)具。

價(jià)格方面，國(guó)產(chǎn)阿茲夫定價(jià)格最低，復(fù)星醫(yī)藥三季報(bào)顯示，該藥物的掛網(wǎng)價(jià)格為270元/瓶（每瓶35片，每片1mg），此次成功納入醫(yī)保后，預(yù)計(jì)該藥物價(jià)格還將進(jìn)一步下調(diào)。

莫諾拉韋的價(jià)格排第二。根據(jù)1月10日天津市醫(yī)藥采購(gòu)中心官網(wǎng)公示，莫諾拉韋膠囊首發(fā)報(bào)價(jià)為1500元/瓶，40粒/瓶。第十版顯示，該藥物的服用方法為800毫克，每12小時(shí)口服1次，連續(xù)服用5天。

Paxlovid的價(jià)格最高，最初該藥物的醫(yī)保支付價(jià)格為2300元/盒。不過(guò)，1月初，醫(yī)保價(jià)格下調(diào)至1890元/盒。根據(jù)人民日?qǐng)?bào)健康客戶端1月9日?qǐng)?bào)道，北京多家社區(qū)醫(yī)院表示“算上醫(yī)保報(bào)銷，患者最低自付189元/盒”。

目前只有價(jià)格最低的阿茲夫定被正式納入醫(yī)保目錄，進(jìn)口藥Paxlovid談判失敗，而莫諾拉韋還未來(lái)得及參與醫(yī)保談判。根據(jù)國(guó)家醫(yī)保局醫(yī)藥管理司負(fù)責(zé)人，Paxlovid談判失敗的原因是因生產(chǎn)企業(yè)輝瑞報(bào)價(jià)高。

不過(guò)，Paxlovid目前仍在醫(yī)保支付范圍內(nèi)。2020年疫情發(fā)生之初，國(guó)家醫(yī)保局出臺(tái)“兩個(gè)確?！钡男鹿谫M(fèi)用保障政策，將診療方案內(nèi)的目錄外藥品臨時(shí)性納入醫(yī)保支付范圍。1月11日召開(kāi)的國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，國(guó)家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司副司長(zhǎng)黃心宇介紹，按現(xiàn)行的新冠藥品報(bào)銷政策，包括Paxlovid在內(nèi)的新冠病毒感染診療方案中所有的治療性藥物，均可臨時(shí)報(bào)銷至2023年3月31日。這意味著，默沙東的莫諾拉韋膠囊可適用該政策。

在疫情防控政策放緩之初，新冠口服藥一度緊缺，不過(guò)隨著多地政府統(tǒng)一向社區(qū)衛(wèi)生中心配送相關(guān)藥物，缺貨問(wèn)題有所改善。1月14日下午，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，上海市衛(wèi)健委主任聞大翔介紹稱，上海向社區(qū)傾斜，目前為止向社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心發(fā)放了超過(guò)6萬(wàn)盒抗病毒藥物，包括Paxlovid和阿茲夫定，已經(jīng)使用近4萬(wàn)人份。

三款口服藥的研究數(shù)據(jù)

輝瑞的Paxlovid是全球首款針對(duì)新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制劑，而莫諾拉韋和阿茲夫定的藥物機(jī)理相似，都屬于RNA聚合酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上是核苷類似物。從有效性方面來(lái)看，三款藥物的臨床研究數(shù)據(jù)各有不同。

2021年底，輝瑞在官網(wǎng)發(fā)布的Paxlovid研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，在出現(xiàn)癥狀的3天內(nèi)服藥，患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)能降低89%，在5天內(nèi)服藥則可降低88%。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》于2021年12月發(fā)表的莫諾拉韋3期臨床試驗(yàn)MOVe-OUT研究數(shù)據(jù)表明，早期治療服用莫諾拉韋可顯著降低未接種疫苗的新冠肺炎高危成年患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)的期中分析報(bào)告顯示，對(duì)照安慰劑組，截至第29天，莫諾拉韋組的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)減少約50%。

莫諾拉韋關(guān)鍵III期臨床研究MOVe-OUT的中期數(shù)據(jù)顯示，在出現(xiàn)癥狀的第29天，莫諾拉韋降低了約50%的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)默沙東官網(wǎng)2022年6月顯示，3期MOVe-OUT研究的新增數(shù)據(jù)顯示，預(yù)設(shè)的探索性終點(diǎn)分析表明，與接受安慰劑治療的參與者相比，接受莫諾拉韋治療的參與者中接受急癥治療或新冠（COVID-19）相關(guān)急癥治療的比例較低，相對(duì)危險(xiǎn)度降低率為33.8% 。

2022年7月15日，真實(shí)生物宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%，受試者臨床癥狀改善的中位時(shí)間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

三款藥該怎么用？適合哪些患者？

上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院分管副院長(zhǎng)曹勵(lì)歐表示，“三款藥原則上都是抗病毒的藥，且上市時(shí)間都比較短，比起很多已經(jīng)成熟的藥物，較難判斷療效。許多藥物的臨床作用和副作用，需要在臨床使用中不斷積累病例才能得出更正確的結(jié)論，因此想要去評(píng)價(jià)這三款藥的療效還為時(shí)過(guò)早?！?/p>

曹勵(lì)歐補(bǔ)充道，“Paxlovid目前獲批國(guó)家數(shù)量較多，臨床經(jīng)驗(yàn)也較多，早期使用效果還是比較明確的。另外兩款藥物的使用范圍沒(méi)有那么廣，但也不能說(shuō)就不如Paxlovid，目前我們?cè)诎⑵澐蚨ㄅR床使用中發(fā)現(xiàn)治療效果也較好?！?/p>

輝瑞官網(wǎng)顯示，截至2022年6月，Paxlovid在全球65多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)或緊急使用，截至2022年5月底，輝瑞已向全球近40個(gè)國(guó)家供應(yīng)超1200萬(wàn)個(gè)療程的Paxlovid。

默沙東公眾號(hào)2022年12月30日表示，莫諾拉韋目前已在40多個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲得上市許可或緊急使用授權(quán)。截至2022年12月，默沙東已在全球供應(yīng)超過(guò)900萬(wàn)療程的莫諾拉韋，治療了約270萬(wàn)新冠病毒感染患者。

業(yè)績(jī)方面，根據(jù)默沙東2022年三季度財(cái)報(bào)，期內(nèi)莫諾拉韋的銷售額為4.36億美元。而第三季度，輝瑞新冠口服藥Paxlovid的銷售額達(dá)到75.14億美元。值得注意的是，三季報(bào)中默沙東將莫諾拉韋的全年銷售預(yù)期從此前的50億至60億美元縮小到52億至54億美元。截至目前，真實(shí)生物和復(fù)星醫(yī)藥均未披露阿茲夫定的銷售額。

目前，三款新冠口服藥均被列入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》（以下簡(jiǎn)稱“第十版”）以及《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案（試行第四版）》。

規(guī)格用量方面，第十版顯示，Paxlovid和莫諾拉韋膠囊均適用人群為發(fā)病5天以內(nèi)的輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者，而阿茲夫定用于治療中型新冠病毒感染的成年患者，并未規(guī)定使用時(shí)間。

曹勵(lì)歐表示，“對(duì)于發(fā)病時(shí)間比較長(zhǎng)的病人，（醫(yī)生）比較傾向于使用阿茲夫定，不過(guò)這三種藥物都建議在早期使用。”

在用藥注意方面，阿茲夫定和莫諾拉韋均不建議在妊娠期和哺乳期使用，Paxlovid方面顯示，只有母親的潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在妊娠期間使用，且不建議在哺乳期使用。

此外，腎功能損傷者在使用Paxlovid和阿茲夫定時(shí)需要格外留意，對(duì)于前者，中度腎功能損傷者應(yīng)減半服用，重度肝、腎功能損傷者不應(yīng)使用；對(duì)于阿茲夫定，中重度肝、腎功能損傷患者慎用。

莫諾拉韋則對(duì)于肝腎損傷患者沒(méi)有要求。據(jù)媒體報(bào)道，默沙東全球高級(jí)副總裁、中國(guó)總裁田安娜表示，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，莫諾拉韋沒(méi)有DDI（藥物相互作用），可以和其他藥物共同使用，對(duì)于肝腎損傷的患者沒(méi)有調(diào)整劑量的需求，這個(gè)藥物可以顯著降低患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

曹勵(lì)歐告訴記者，“醫(yī)生面對(duì)來(lái)看病的病人，首先考慮的是患者的病情，其次是藥物的可獲得性，第三還要綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)情況。雖然Paxlovid沒(méi)有進(jìn)醫(yī)保，但是很多地方把它納入了臨時(shí)醫(yī)保，醫(yī)生還是會(huì)使用。”