作者：黃方 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院血液科主治醫(yī)師

郝思國：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院血液科主任醫(yī)師

剛過完70歲大壽的張大爺近半年來常覺得腰背疼痛，上下樓及搬重物后疼痛加劇，張大爺曾以為是腰椎間盤突出，經(jīng)過按摩、理療后也未見好轉(zhuǎn)，反而加劇了。遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，接診醫(yī)生詢問病情后認(rèn)為是年齡因素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，于是給予了抗骨質(zhì)疏松治療。張大爺遵醫(yī)囑服用了鈣片、維生素D等藥物后，依然未見改善。持續(xù)腰背痛使得張大爺實(shí)在忍無可忍，遂在鄰居介紹下來到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院骨科就診，完善了脊柱磁共振后，竟然發(fā)現(xiàn)張大爺胸5、7、11椎體以及腰1、3椎體病理性壓縮性骨折（圖1），骨密度顯示嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。骨科鄭主任根據(jù)李大爺?shù)臋z查結(jié)果，鄭主任建議李大爺進(jìn)行“經(jīng)皮穿刺錐體成行術(shù)”以減輕疼痛，穩(wěn)定脊柱。這一手術(shù)的治療原理是將骨水泥通過微創(chuàng)小通道注射到骨折部位，在病變錐體處起到迅速固定、支撐、止痛的作用（圖2）。通過微創(chuàng)手術(shù)治療，李大爺腰背疼痛癥狀得到有效緩解，然造成李大爺壓縮性骨折及骨質(zhì)疏松的病因依然未明確。此時(shí)鄭主任發(fā)現(xiàn)患者血常規(guī)提示中度貧血（血紅蛋白水平 88g/L），肝功能顯示球蛋白升高達(dá)66g/L (20-30 g/L)，而血鈣明顯升高 2.7mmol/L(2.1-2.5 mmol/L)。結(jié)合患者病史和實(shí)驗(yàn)室檢查，鄭教授考慮患者的壓縮性骨折及骨質(zhì)疏松不像年齡原因而可能由腫瘤等原因繼發(fā)，遂啟動(dòng)了包括血液科團(tuán)隊(duì)的MDT診療。血液科隨即對(duì)張大爺進(jìn)行了骨髓穿刺活檢、免疫蛋白電泳，游離輕鏈、尿輕鏈等檢查。在骨髓涂片中，發(fā)現(xiàn)了大量異常漿細(xì)胞（圖3，漿細(xì)胞比例超10%），游離輕鏈檢查發(fā)現(xiàn)患者存在輕鏈比例的明顯異常，果然如鄭教授所料：罪魁禍?zhǔn)资嵌喟l(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM），遂建議李大爺轉(zhuǎn)診血液科進(jìn)一步治療。此時(shí)李大爺和家屬都十分疑惑，這不就是骨折嗎？咋把我送到血液科了呢？通過血液科醫(yī)生耐心解釋后，李大爺終于明白多發(fā)性骨髓瘤才是引起骨折和骨質(zhì)疏松的背后推手，只有有效控制多發(fā)性骨髓瘤的疾病進(jìn)展，才能達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

圖1.治療前脊椎磁共振影像（箭頭所指為錐體壓縮性骨折）

圖2.骨水泥植入后CT（箭頭所指為骨水泥治療后的錐體）

 圖3. 患者骨髓涂片

那么什么是多發(fā)性骨髓瘤，它又有哪些癥狀呢?

多發(fā)性骨髓瘤是一種發(fā)病隱匿的漿細(xì)胞惡性腫瘤，其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈過度生成。在血液腫瘤中，盡管多發(fā)性骨髓瘤的疾病知曉率尚比較低，但其發(fā)病率較高，是血液系統(tǒng)第二位常見的惡性腫瘤。該病中老年人多見，中位發(fā)病年齡為55-65歲，因此也被稱為“銀發(fā)殺手”。其中男性發(fā)病率高于女性。多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，骨痛是多發(fā)性骨髓瘤常見癥狀之一，因此很多患者如同李大爺一樣容易被當(dāng)成骨質(zhì)疏松或類風(fēng)濕疾病進(jìn)行治療，其初診誤診率高達(dá)50%以上。多發(fā)性骨髓瘤的骨痛部位多發(fā)生于腰骶部，其次是胸肋骨，而四肢長骨相對(duì)少見。其原因是由于惡性漿細(xì)胞會(huì)分泌一些細(xì)胞因子，并導(dǎo)致骨骼中的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞失衡，從而侵蝕骨組織引起骨量減少，故臨床上會(huì)表現(xiàn)為高鈣血癥和骨損害（包括：骨質(zhì)疏松、溶骨性病變、骨痛、壓縮性骨折甚至病理性骨折等），其發(fā)生率超過80%。此外，跟多數(shù)的血液腫瘤一樣，多發(fā)性骨髓瘤會(huì)影響骨髓的正常造血和機(jī)體免疫系統(tǒng)，因此貧血的發(fā)生率約50%-60%，且?guī)缀跛谢颊叽嬖诿庖吖δ艿拖?，尤其是體液免疫功能。與此同時(shí)，骨髓瘤細(xì)胞分泌大量無功能的免疫球蛋白，尤其是過量的輕鏈會(huì)導(dǎo)致腎功能損害（發(fā)生率約20%-40%）。出現(xiàn)骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣血癥、反復(fù)感染等表現(xiàn)的患者需要警惕多發(fā)性骨髓瘤，建議盡早到醫(yī)院進(jìn)行全面檢查，千萬不要抱著“等一等”，“再看看”的心態(tài)，以免貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。

診斷多發(fā)性骨髓瘤需要做哪些檢查？哪些指標(biāo)異?？稍\斷為多發(fā)性骨髓瘤呢?

多發(fā)性骨髓瘤的相關(guān)排查包括血液檢查、尿液檢查、骨髓檢查、影像學(xué)檢查以及其他檢查。（1）血液檢查: 包括血常規(guī)、肝腎功能、PRO-BNP、電解質(zhì)、β微球蛋白、乳酸脫氫酶、血清蛋白電泳、血清免疫球蛋白定量、免疫固定電泳、血清游離輕鏈等，另外如果是懷疑輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤的患者，在免疫固定電泳里尚需加做IgD。（2）骨髓檢查:骨髓檢查主要是通過骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓病理、骨髓的免疫分型等檢查，明確骨髓中漿細(xì)胞的比例以及證實(shí)是否是單克隆的漿細(xì)胞。（3）尿液的檢查包括尿常規(guī)，尿蛋白電泳，尿免疫固定電泳和24小時(shí)的尿輕鏈定量。（4）影像學(xué)的檢查：其目的是看患者有無溶骨性的破壞，可選的影像學(xué)檢查手段有X線片、CT、核磁，還有PET-CT。首推的是全身低劑量的CT或PET-CT。（5）其他的檢查：如是懷疑合并淀粉樣變性的病人，尚需行病灶組織剛果紅染色來確診。

有癥狀（活動(dòng)型）骨髓瘤的診斷需要滿足第1條和第2條中的任意1項(xiàng)。

1. 骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10% 和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤

2. 骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)

（1）靶器官損害（CRAB）: (C)高鈣血癥（校正鈣>2.75 mmol/L）；(R)腎功能損害；(A)貧血；(B)溶骨性破壞（影像學(xué)檢查顯示1處或多處溶骨性病變）。

（2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常(SliM)：(S)骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%； (Li)血清游離輕鏈比≥100； (M)MRI檢查>1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。

診斷多發(fā)性骨髓瘤后如何治療呢？治療藥物有哪些？

對(duì)于活動(dòng)性（癥狀性）骨髓瘤，在制定診療方案前，血液科醫(yī)生將根據(jù)患者的年齡、體能狀態(tài)、并發(fā)癥等情況對(duì)患者進(jìn)行虛弱度程度評(píng)估，從而將患者分類為移植候選者和不適合移植患者。如患者為移植候選者，則啟動(dòng)誘導(dǎo)治療—自體造血干細(xì)胞移植—維持治療的治療流程；如評(píng)估患者不適合做移植，則給予誘導(dǎo)治療—鞏固治療—維持治療。

目前多發(fā)性骨髓瘤的主要治療藥物包括：

1.蛋白酶體抑制劑：包括硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米等。

2.免疫調(diào)節(jié)劑：包括沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺等

3.單克隆抗體靶向藥物： Daratuzmab（抗CD38單抗）

4.免疫治療：包括CAR-T、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Belantamab mafodotin等；

5.傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物：包括烷化劑（如馬法蘭、環(huán)磷酰胺）、蒽環(huán)類藥物如阿霉素；

6.糖皮質(zhì)激素：如醋酸潑尼松、地塞米松等。

其中硼替佐米、來那度胺和地塞米松聯(lián)合的三藥治療方案，是目前多發(fā)性骨髓瘤誘導(dǎo)治療的一線首選。

多發(fā)性骨髓瘤是否可以治愈？

多發(fā)性骨髓瘤目前尚無法治愈，但堅(jiān)持規(guī)范治療，不少患者可以獲得長期生存，其中位生存可長達(dá)7-10年。因此，多發(fā)性骨髓瘤需按照慢性病進(jìn)行全程管理，即使病情緩解，仍然不能放松警惕，依然需要定期隨訪復(fù)查及配合治療。

上文中的李大爺在新華醫(yī)院血液科經(jīng)過2個(gè)療程誘導(dǎo)治療后，貧血、高鈣血癥及骨痛癥狀得到有效控制，生活質(zhì)量較前明顯提升?！拔蚁嘈趴茖W(xué)，醫(yī)療條件不斷發(fā)展，很多骨髓瘤患者也會(huì)像我一樣控制好病情，重新?lián)碛懈哔|(zhì)量生活”。正如李大爺所說，從茫然無措到恐懼害怕到接納認(rèn)識(shí)疾病并配合診療的過程也是自我蛻變的過程。在戰(zhàn)略上藐視，在戰(zhàn)術(shù)上重視，“狡猾的骨髓瘤”將無法成為困擾患者高質(zhì)量生活的阻礙。