·葉堅(jiān)教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一款拉曼檢測(cè)/成像系統(tǒng)，讓拉曼光學(xué)信號(hào)可以穿透 14 厘米深的肌肉組織并進(jìn)行檢測(cè)。葉堅(jiān)表示，該成像系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)主要集中在兼具檢測(cè)深度和激光安全性。未來(lái)，團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探究納米材料及其安全性，掌握病灶更多信息，對(duì)疾病進(jìn)行診療。

除了CT和核磁共振，我們或?qū)⒂瓉?lái)新成像方式？

近日，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授葉堅(jiān)帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)，在光學(xué)成像系統(tǒng)方面取得了突破。他和團(tuán)隊(duì)將超亮的表面增強(qiáng)拉曼光譜（SERS，Surface-enhanced Raman spectroscopy）納米探針，與自制的透射拉曼裝置（透射拉曼光譜 TRS 是定量分析混合物的理想方法）相結(jié)合，開(kāi)發(fā)出一款拉曼檢測(cè)/成像系統(tǒng)，讓拉曼光學(xué)信號(hào)可以穿透 14 厘米深的肌肉組織并進(jìn)行檢測(cè)。

相關(guān)論文以《在最大允許暴露下的體內(nèi)表面增強(qiáng)透射拉曼光譜：用于深層腫瘤的光安全檢測(cè)》（In Vivo Surface-Enhanced Transmission Raman Spectroscopy Under Maximum Permissible Exposure: Toward Photosafe Detection of Deep-Seated Tumors）為題，發(fā)在國(guó)際著名出版商Wiley集團(tuán)旗下科學(xué)期刊《Small Methods》上（IF 15.4）。

論文《在最大允許暴露下的體內(nèi)表面增強(qiáng)透射拉曼光譜：用于深層腫瘤的光安全檢測(cè)》。 圖片來(lái)源：Small Methods

葉堅(jiān)向澎湃科技介紹，該成像系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)主要集中在兩方面：檢測(cè)深度和安全性，因?yàn)楣庠谌梭w組織里的穿透性較差，現(xiàn)在的熒光成像技術(shù)通常只能穿透人體幾毫米進(jìn)行檢測(cè)，所以它無(wú)法檢測(cè)深層病灶。其次，激光安全性也是光學(xué)檢測(cè)和成像模式在臨床轉(zhuǎn)化中長(zhǎng)期受到關(guān)注的問(wèn)題。就像人們常說(shuō)的，不能頻繁做CT或者核磁共振。

“而我們首先從理論上發(fā)現(xiàn)，降低激光功率密度，同樣能實(shí)現(xiàn)深穿透。通過(guò)理論計(jì)算，我們發(fā)現(xiàn)增大激光光束尺寸時(shí)，雖然會(huì)降低激光功率密度、影響淺表病灶的信號(hào)強(qiáng)度，但幾乎不會(huì)影響深層病灶的信號(hào)強(qiáng)度。這意味著我們可以直接采用更大尺寸的擴(kuò)散光束，實(shí)現(xiàn)深層病灶的檢測(cè)，從而顯著降低照射到組織表面的激光功率密度。增強(qiáng)其激光安全性?！比~堅(jiān)表示。

團(tuán)隊(duì)對(duì)透射測(cè)量過(guò)程的物理機(jī)制進(jìn)行深入挖掘。圖片來(lái)源：Small Methods

不過(guò)葉堅(jiān)也強(qiáng)調(diào)，目前該技術(shù)較好的應(yīng)用場(chǎng)景是在乳腺癌前哨淋巴結(jié)檢查，因?yàn)楫?dāng)醫(yī)生通過(guò)探針探尋到前哨淋巴結(jié)后，會(huì)將其以及淋巴結(jié)內(nèi)的納米探針一起摘除。如果用于其他體內(nèi)檢測(cè)，還需要對(duì)納米材料的安全性進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，比如納米探針進(jìn)入人體是否會(huì)產(chǎn)生其他反應(yīng)、是否存在潛在危害等。

“這也是我們下一步突破方向，即進(jìn)一步探究納米材料，確保其安全性。其次，掌握病灶更多信息，比如它具體在什么位置，有多深等。這些深度信息將幫助醫(yī)生在術(shù)前術(shù)中甚至術(shù)后階段，更好地對(duì)疾病進(jìn)行診療。未來(lái)我們希望它能夠貫穿于整個(gè)疾病治療的過(guò)程。發(fā)現(xiàn)病變并獲取病變深度信息?！比~堅(jiān)說(shuō)道。

上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授葉堅(jiān)。受訪者供圖

【對(duì)話】

穿透14厘米肌肉組織

澎湃科技：研究緣起是什么？

葉堅(jiān)（上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授）：首先來(lái)自臨床需求，我們經(jīng)常跟很多醫(yī)生交談，我們將他們的問(wèn)題提煉成科學(xué)困惑，并對(duì)此進(jìn)行研究。

其次，目前的透射拉曼光譜技術(shù)（拉曼光譜是一種無(wú)損的分析技術(shù)，它是基于光和物質(zhì)的相互作用而產(chǎn)生的）仍然存在很多技術(shù)瓶頸。比如目前文獻(xiàn)報(bào)道的透射拉曼光譜技術(shù)的檢測(cè)深度或組織厚度仍遠(yuǎn)低于與人體相關(guān)的厚度值、光子在透射拉曼檢測(cè)中的傳播過(guò)程以及測(cè)量因素如何決定信號(hào)尚不清楚、激光的安全性還未得到充分解決等。另外，光學(xué)信號(hào)在組織中的穿透深度一直是這個(gè)領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)度的問(wèn)題之一。

還有，中國(guó)一直提倡“治未病”，所以儀器檢測(cè)不僅針對(duì)病人，也針對(duì)健康群體。加之中國(guó)人口眾多，醫(yī)療壓力較大，所以健康監(jiān)測(cè)非常重要。我們希望能在檢測(cè)儀器上不斷突破，不斷前移診療端口，減輕醫(yī)療壓力。

澎湃科技：通俗地介紹一下拉曼檢測(cè)/成像系統(tǒng)？

葉堅(jiān)：簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是這個(gè)系統(tǒng)可穿透14厘米深的肌肉組織并進(jìn)行檢測(cè)，它的發(fā)展將在很大程度上推進(jìn)疾病的無(wú)創(chuàng)傳感和篩查。

當(dāng)然這需要多方面的條件：首先在光學(xué)方面，我們的技術(shù)利用透射拉曼裝置，有望實(shí)現(xiàn)活體小鼠深層血管炎癥的體內(nèi)、無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)成像；同時(shí)，還可通過(guò)多對(duì)激光探測(cè)器或旋轉(zhuǎn)激光探測(cè)器，有望實(shí)現(xiàn)基于透射拉曼光譜的三維層析成像。

另一方面，也是我們本次工作的重心之一，就是對(duì)納米探針和其信號(hào)在組織中傳播規(guī)律的研究。我們發(fā)現(xiàn)，首先，所檢測(cè)到的透射拉曼信號(hào)與病灶在組織中的深度，兩者之間呈 U 型關(guān)系，這說(shuō)明當(dāng)病變位于組織中部時(shí)，信號(hào)最弱、對(duì)透射拉曼光譜的檢測(cè)也最具挑戰(zhàn)性。其次，研究發(fā)現(xiàn)，提高表面增強(qiáng)拉曼散射納米探針的亮度，是增加檢測(cè)深度/透射組織厚度最直接有效的方法。而激光束尺寸的增大幾乎不影響深層病灶的透射拉曼強(qiáng)度，這意味著我們可采用更大光束的尺寸，來(lái)降低激光的功率密度。

澎湃科技：該成像系統(tǒng)最大的優(yōu)勢(shì)是？

葉堅(jiān)：它的優(yōu)勢(shì)主要集中在兩方面：檢測(cè)深度和安全性。深度檢測(cè)能力上，我們使用了低至單顆粒檢測(cè)水平（單個(gè)顆粒也可以被檢測(cè)到的靈敏度）的超亮SERS納米探針；在臨床光安全上，樣品表面的激光功率密度低于安全光照劑量閾值。

具體來(lái)說(shuō)，因?yàn)楣庠谌梭w組織里的穿透性較差，現(xiàn)在的熒光成像技術(shù)通常只能穿透人體幾毫米進(jìn)行檢測(cè)，所以它無(wú)法檢測(cè)深層病灶，例如，目前廣泛使用的背散射式熒光成像技術(shù)的組織穿透深度通常只有幾毫米，對(duì)于1厘米以上的深層病灶容易出現(xiàn)漏診。主要原因是生物組織對(duì)于光子有著強(qiáng)烈的散射與吸收作用。當(dāng)然也有很多和其他技術(shù)相結(jié)合的成像系統(tǒng)，但是目前還沒(méi)有單純通過(guò)光學(xué)技術(shù)完成對(duì)機(jī)體10厘米以上穿透的技術(shù)。

當(dāng)然，激光安全性也是光學(xué)檢測(cè)和成像模式在臨床轉(zhuǎn)化中長(zhǎng)期受到關(guān)注的問(wèn)題。臨床激光的光安全性，一般通過(guò)最大允許曝光量來(lái)評(píng)估，即對(duì)身體暴露表面造成損害的風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)的最高光輻照度或輻射量。

我們常說(shuō)CT或者核磁共振不能經(jīng)常做，容易對(duì)人體產(chǎn)生輻射。所以檢測(cè)或成像儀器的安全性也一直是科學(xué)家努力解決的問(wèn)題，也是我們此次研究突破之一。

澎湃科技：如何兼具安全性和穿透深度？

葉堅(jiān)：我們首先從理論上先發(fā)現(xiàn)，降低激光功率密度，同樣能實(shí)現(xiàn)深穿透。通過(guò)理論計(jì)算，我們發(fā)現(xiàn)增大激光光束尺寸時(shí)，雖然會(huì)降低激光功率密度、影響淺表病灶的信號(hào)強(qiáng)度，但幾乎不會(huì)影響深層病灶的信號(hào)強(qiáng)度。

原因在于，生物組織是高度散射體，光束在組織中傳播后都將呈現(xiàn)擴(kuò)散趨勢(shì)。因此無(wú)論是使用聚焦光束還是擴(kuò)散光束，對(duì)于深層病灶都是一樣的效果。

這意味著我們可以直接采用更大尺寸的擴(kuò)散光束，實(shí)現(xiàn)深層病灶的檢測(cè)，從而顯著降低照射到組織表面的激光功率密度。

未來(lái)突破方向

澎湃科技：何時(shí)能進(jìn)入臨床應(yīng)用？

葉堅(jiān)：能否進(jìn)入臨床應(yīng)用跟很多因素都有關(guān)，其實(shí)拉曼檢測(cè)/成像系統(tǒng)儀器并不難做，重點(diǎn)是對(duì)納米材料還需要進(jìn)一步改善。這也是我們未來(lái)的研究方向之一。

澎湃科技：為什么該技術(shù)較好的應(yīng)用場(chǎng)景是乳腺癌病灶檢測(cè)？未來(lái)應(yīng)用范圍會(huì)擴(kuò)大嗎？

葉堅(jiān)：目前將該技術(shù)用于乳腺癌前哨淋巴結(jié)檢查是因?yàn)?，?dāng)醫(yī)生通過(guò)探針探尋到前哨淋巴結(jié)后，會(huì)將其以及淋巴結(jié)內(nèi)的納米探針一起摘除。而用于其他體內(nèi)檢測(cè)時(shí)，納米探針是否會(huì)產(chǎn)生其他反應(yīng)、是否存在潛在危害，這些都是擴(kuò)大應(yīng)用范圍前必須要解決的問(wèn)題。

澎湃科技：后續(xù)研究的突破點(diǎn)有計(jì)劃了嗎？

葉堅(jiān)：我剛提到的對(duì)納米材料的進(jìn)一步探究就是突破之一。其次我們目前已經(jīng)著手在做的，就是掌握病灶更多信息，比如它具體在什么位置、有多深等。這些深度信息將幫助醫(yī)生在術(shù)前術(shù)中甚至術(shù)后階段，更好地對(duì)疾病進(jìn)行診療。

比如術(shù)前探測(cè)腫瘤位置，據(jù)此確定不同的診療方案，術(shù)后檢測(cè)腫瘤摘除情況。未來(lái)我們希望它能夠貫穿于整個(gè)疾病治療的過(guò)程。發(fā)現(xiàn)病變并獲取病變深度信息。

澎湃科技：不同學(xué)科背景在此次研究中發(fā)揮了什么作用？

葉堅(jiān)：我所在的學(xué)院是生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，本來(lái)就是交叉學(xué)科專(zhuān)業(yè)，其實(shí)在一段時(shí)間里，交叉學(xué)科不太得到認(rèn)同，所幸這幾年交叉學(xué)科地位不斷提高，專(zhuān)門(mén)成立了“交叉學(xué)科”門(mén)類(lèi)及相關(guān)一級(jí)學(xué)科。因?yàn)榭茖W(xué)研究需要不同背景的專(zhuān)家集思廣益，我們這次的突破也涉及到了多領(lǐng)域，在交叉學(xué)科背景下找到喜歡或擅長(zhǎng)的，這是我比較認(rèn)同的。