“唐氏綜合征患者在12歲時(shí)，大腦中就開始形成斑塊。”

唐氏綜合征（DS），又名21-三體綜合征。因?yàn)楸葎e人多了一條21號(hào)染色體，唐氏綜合征患者常常表現(xiàn)出智力水平和生長(zhǎng)發(fā)育上的遲緩，且患上某些疾?。ɡ缪杭膊　⑿难芗膊?、情感和行為異常等）的概率大大增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球唐氏綜合征的發(fā)病率約為1/1100-1/1000。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月1日，據(jù)行業(yè)媒體Fierce Biotech報(bào)道，全球大約有90%的唐氏綜合征患者會(huì)發(fā)展為阿爾茨海默癥（AD），他們是世界上最大的遺傳決定性阿爾茨海默癥人口，約6萬人。因此有科學(xué)家和倡導(dǎo)者認(rèn)為，是時(shí)候?qū)⑻剖暇C合征患者納入阿爾茨海默癥的研究了。

報(bào)道指出，30年前，唐氏綜合征社區(qū)幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了有關(guān)阿爾茨海默癥遺傳基礎(chǔ)的關(guān)鍵知識(shí)，然而到了2023年，當(dāng)人類站在阿爾茨海默癥新藥進(jìn)入市場(chǎng)的風(fēng)口浪尖時(shí)，唐氏綜合征患者卻從未被納入支撐藥物監(jiān)管批準(zhǔn)的臨床研究中。

20世紀(jì)80年代，研究人員在對(duì)唐氏綜合征患者尸檢時(shí)，在其大腦中發(fā)現(xiàn)了與老年阿爾茨海默癥患者相同的斑塊。他們發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)表達(dá)水平的變化是唐氏綜合征患者大腦中β淀粉樣蛋白過量產(chǎn)生的重要原因，而β淀粉樣蛋白的積累是阿爾茨海默癥的標(biāo)志。APP基因恰好位于21號(hào)染色體。

美國(guó)南加州大學(xué)（the University of Southern California）凱克醫(yī)學(xué)院（Keck School of Medicine）阿爾茨海默癥治療研究所主任、神經(jīng)病學(xué)教授邁克爾·拉菲（Michael Rafii）致力于研究阿爾茨海默癥和唐氏綜合征之間的交叉地帶，他說，唐氏綜合征患者在12歲時(shí)，大腦中就開始形成斑塊?！斑^去20年的所有阿爾茨海默癥臨床試驗(yàn)，排除標(biāo)準(zhǔn)中都有唐氏綜合征?，F(xiàn)在是時(shí)候?yàn)樗麄儙碜钚碌闹委煼椒?，而非排斥他們。?/p>

為什么不在試驗(yàn)中納入唐氏綜合征患者？

據(jù)拉菲介紹，全球阿爾茨海默癥領(lǐng)先療法——日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)的Lecanemab（商品名：Leqembi），以及美國(guó)禮來公司（LLY）的Donanemab都從未在唐氏綜合征患者中進(jìn)行測(cè)試。

報(bào)道稱，生物制藥界在很大程度上遠(yuǎn)離了唐氏綜合征患者的臨床研究，但AC Immune是個(gè)例外。2023年1月，該公司宣布其抗β淀粉樣蛋白（Aβ）疫苗ACI-24.060在前驅(qū)期（prodromal）阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的1/2期臨床試驗(yàn)獲得積極的安全性和免疫原性結(jié)果?；谶@些結(jié)果，試驗(yàn)將擴(kuò)展至包括唐氏綜合征患者，并且將在阿爾茨海默病患者中檢驗(yàn)更高劑量的疫苗。

實(shí)際上，禮來公司嘗試過納入唐氏綜合征患者。該公司允許唐氏綜合征和其他常見病癥患者進(jìn)入一項(xiàng)3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究，這項(xiàng)研究將于今年進(jìn)行數(shù)據(jù)讀取。禮來公司三種阿爾茨海默癥療法的全球開發(fā)領(lǐng)導(dǎo)者道恩·布魯克斯（Dawn Brooks）在一份聲明中說，“禮來公司一直致力于使試驗(yàn)盡可能代表更廣泛的人群，但阿爾茨海默癥發(fā)病的時(shí)間使得識(shí)別符合試驗(yàn)條件的唐氏綜合征參與者成為一個(gè)挑戰(zhàn)?！?/p>

臨床研究倡導(dǎo)組織LuMind IDSC的首席科學(xué)官理查德·費(fèi)舍爾（Richard Fisher）博士指出，臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站ClinicalTrials.gov條目顯示，TRAILBLAZER-ALZ 2試驗(yàn)納入的大多為60歲以上患者?！霸缙诎柎暮ＤY患者中，很少有人在65歲時(shí)患有唐氏綜合征。”禮來公司的發(fā)言人證實(shí)，目前還沒有唐氏綜合征患者在他們的病程中被招募。

從臨床試驗(yàn)的角度，納入唐氏綜合征患者的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是，唐氏綜合征患者通?；加泻喜Y，或健康狀況不穩(wěn)定，因而他們常常被排除在臨床試驗(yàn)之外。據(jù)介紹，阿爾茨海默癥-唐氏綜合征臨床試驗(yàn)聯(lián)盟（ACTC-DS）已經(jīng)建立了試驗(yàn)就緒隊(duì)列-唐氏綜合征（TRC-DS），以預(yù)先篩選潛在的參與者。

另一個(gè)障礙是研究目標(biāo)。費(fèi)舍爾說，大多數(shù)用于診斷和治療阿爾茨海默癥的常見評(píng)估量表都不夠敏感，無法捕捉智力障礙者的變化。因此他們正在重新設(shè)計(jì)量表，但尚未在試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

拉菲說，單克隆抗體類藥物已經(jīng)報(bào)告了在淀粉樣蛋白負(fù)荷較高的患者中發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。唐氏綜合征患者風(fēng)險(xiǎn)更高，目前尚不清楚相同的劑量和滴定是否可以用于唐氏綜合征患者。

此外，任何臨床試驗(yàn)的一個(gè)關(guān)鍵要素是知情同意。研究人員必須向患者及其護(hù)理人員清楚地解釋一項(xiàng)研究，以了解風(fēng)險(xiǎn)、潛在益處或風(fēng)險(xiǎn)等。而唐氏綜合征患者家庭對(duì)于參與研究的態(tài)度分為兩個(gè)陣營(yíng)，拉菲解釋，有些家庭不想感覺自己像一只“小白鼠”，只想享受和家人在一起的時(shí)光。另一部分人則因患者未被納入研究而憤怒，“很多家庭只想獲得這些新療法，而不是在獲得新療法時(shí)受到歧視?！?/p>

AC Immune的首席執(zhí)行官安德里亞·普菲佛（Andrea Pfeifer）博士謹(jǐn)慎地描述了唐氏綜合社區(qū)對(duì)阿爾茨海默癥整體研究的重要性，稱這些患者是“最佳模型”。但她認(rèn)為，人們嚴(yán)重缺乏對(duì)唐氏綜合征和阿爾茨海默癥之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)，她提到，在很多次會(huì)議上都有受過良好教育的人睜著大眼睛對(duì)她說，“真的嗎？我們不知道這一點(diǎn)?！焙髞鞟C Immune公司也組織了一次科普活動(dòng)，她認(rèn)為宣傳活動(dòng)是關(guān)鍵，在這樣的活動(dòng)上，臨床醫(yī)生和公司可以聽取患者及其家屬的意見。

制藥公司有必要行動(dòng)起來

拉菲和AC Immune已經(jīng)對(duì)唐氏綜合征患者進(jìn)行了多項(xiàng)研究，發(fā)表了大量關(guān)于唐氏綜合征新興生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)。重要的是，這表明，唐氏綜合征患者完全有能力參與研究。

“說實(shí)話，一開始我們并不知道怎么做?！逼辗品鹫f。AC Immune曾與美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California, San Diego）的神經(jīng)學(xué)家威廉·莫博勵(lì)（William Mobley）合作，找出與患者溝通并讓他們參與研究的方法。為此，他們甚至組織了生日活動(dòng)。

“這只是為了弄清楚實(shí)驗(yàn)?zāi)芊裨谔剖暇C合征患者中進(jìn)行，因?yàn)樗麄兪敲舾械娜巳海覀兎浅ｓ@訝地發(fā)現(xiàn)，他們非常順從，他們的家庭也非常支持我們，我們沒有失去任何一個(gè)病人?！逼辗品鹫f。

AC Immune此前研究的一個(gè)有趣發(fā)現(xiàn)是，唐氏綜合征患者具有更高水平的抗Aβ抗體，這些抗體可以幫助大腦清除淀粉樣斑塊。AC Immune的疫苗也旨在刺激這種反應(yīng)，入組的唐氏綜合征患者對(duì)疫苗的反應(yīng)更高。普菲佛表示，這一現(xiàn)象還不好理解，她懷疑，由于唐氏綜合征患者的大腦很早就出現(xiàn)斑塊，他們的身體持續(xù)暴露并隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生不同的反應(yīng)。由于這種抗體水平的差異，研究人員非常仔細(xì)地考慮了安全性和劑量。

AC Immune的最新研究從常規(guī)阿爾茨海默癥人群開始，以測(cè)試正確的劑量。安全性建立起來了之后，他們現(xiàn)在正在為唐氏綜合癥患者開放注冊(cè)。雖然1/2期試驗(yàn)是由AC Immune獨(dú)立組織的，但普菲佛表示，未來的3期試驗(yàn)可能需要合作伙伴，以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

“現(xiàn)在，制藥公司應(yīng)該與研究人員進(jìn)行合作?！崩普f，“當(dāng)然，納入唐氏綜合征患者的研究不能以與普通臨床試驗(yàn)完全相同的方式進(jìn)行?！?/p>

普菲佛表示，如果制藥公司愿意解決問題，他們可以達(dá)成“雙贏”的局面。費(fèi)舍爾表示，除了已知的并發(fā)癥，早發(fā)性唐氏綜合征患者可能比參加阿爾茨海默癥臨床研究的老年患者更加健康。拉菲也表示，在唐氏綜合征患者中進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，需要的患者數(shù)量可能更少，而試驗(yàn)推進(jìn)速度更快。

費(fèi)舍爾認(rèn)為，制藥公司希望避免注冊(cè)研究中的“復(fù)雜性”是可以理解的，因?yàn)槟强赡軜?gòu)成監(jiān)管批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。但是，一旦獲得批準(zhǔn)，公司可以而且應(yīng)該在唐氏綜合征患者中測(cè)試他們的治療方法?！爸扑幑颈仨毞浅７e極地這樣做，無論是出于道德、倫理原因還是有人推動(dòng)他們這樣做。”費(fèi)舍爾說，“制藥公司內(nèi)部的個(gè)人需要支持為這樣的社區(qū)投資研究的想法。它不會(huì)對(duì)影響龐大的人群產(chǎn)生影響，因此它不會(huì)為公司帶來數(shù)百萬或數(shù)十億美元，但它會(huì)對(duì)家庭產(chǎn)生重大影響?！?/p>

普菲佛說，“如果為這個(gè)人群生產(chǎn)疫苗是我一生中唯一的成就，我已經(jīng)非常高興了?！钡罱K也想完成更大的事情：為所有阿爾茨海默癥患者提供治療。

參考資料：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/down-syndrome-and-alzheimers-pharma-clinical-trials-safety-lecanemab