日前，發(fā)表于《自然》上的關(guān)于癌癥個性化療法的研究，即利用定制化基因組編輯免疫細胞攻擊腫瘤，被稱為是“迄今為止，臨床上嘗試過的最復(fù)雜的療法”。該療法結(jié)合了兩大癌癥熱門研究領(lǐng)域：利用基因編輯技術(shù)開發(fā)個性化療法，以及通過改造免疫細胞T細胞來更好地靶向腫瘤。

臨床試驗顯示：研究人員能利用CRISPR基因編輯技術(shù)改造免疫細胞，讓這些細胞可以識別腫瘤患者的個體特異性突變蛋白；隨后，再將這些細胞安全地注射回人體，讓它去尋找并消滅目標癌細胞。研究人員就這一方法在16名實體瘤患者中進行了試驗，包括乳房癌和結(jié)直腸癌患者。

驗證CRISPR個性化療法

首先，對每一位受試者進行單獨的血液樣本和腫瘤活檢的DNA進行了測序，尋找只在腫瘤里不在血液中的突變。因為每種癌癥的突變都不一樣，即便偶有相同，也是極少數(shù)的。

然后，利用算法預(yù)測哪些突變可能會引起T細胞應(yīng)答。T細胞是在體內(nèi)巡邏的一類白細胞，專門尋找異常細胞。如果（T細胞）發(fā)現(xiàn)不正常的細胞，就會把它殺死。經(jīng)過開展各種分析確認后，研究人員的發(fā)現(xiàn)驗證了他們的預(yù)測，并設(shè)計出能識別腫瘤突變的 T細胞受體的蛋白。

隨后，研究團隊采集了每位受試者的血樣，并使用CRISPR基因組編輯技術(shù)把編碼這些受體的基因插入他們的T細胞中。同時，每位受試者依靠服用藥物來減少他們產(chǎn)生的免疫細胞數(shù)量，并將改造后的細胞回輸給患者。在這16位受試者中，每位受試者都回輸了最多有三個不同目標的改造T細胞。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)編輯過的細胞開始在受試者的血液中循環(huán)，而且在腫瘤周圍的濃度大于治療前非編輯細胞的濃度。在治療的一個月后，5位受試者病情穩(wěn)定，說明他們的腫瘤沒有生長。只有2人出現(xiàn)了可能因為這些編輯T細胞活性導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

關(guān)于CAR T細胞的改造

經(jīng)改造的T細胞——稱為CAR T細胞——已被批準用于治療某些血液腫瘤和淋巴腫瘤，但治療實體瘤的難度尤其大，因為它只對腫瘤細胞表面表達的蛋白有效。這些蛋白存在于許多血液腫瘤和淋巴腫瘤中，意味著不需要為每位癌癥患者設(shè)計新的T細胞受體。

而且實體瘤會對T細胞構(gòu)成物理屏障——T細胞必須在血液中循環(huán)，抵達腫瘤所在位置，再滲透進去殺死癌細胞。但是腫瘤細胞有時還會抑制免疫應(yīng)答，抑制方式有兩種：一種是釋放免疫抑制化學(xué)信號，另一種是耗盡局部養(yǎng)分幫助其快速生長。

完成了首次概念驗證后，科研人員希望將T細胞改造成不僅能識別癌癥突變，還能在腫瘤周圍更有活性。而強化T細胞的潛在方式有好幾種，比如清除對免疫抑制信號有應(yīng)答的受體，或是改變它們的代謝，使其更容易在腫瘤環(huán)境中找到能量來源。在下一個10年里，我們將會看到非常厲害的免疫細胞改造手段。

用藥時間將影響癌癥的治療效率

科學(xué)家們不僅在對于癌癥的治療方法進行攻堅，同時還在研究中發(fā)現(xiàn)：癌癥發(fā)生與晝夜節(jié)律相關(guān)，癌癥的進展程度和轉(zhuǎn)移也與此有關(guān)。

除開睡眠，晝夜節(jié)律會幫助組織細胞在一天不同的時間完成不同的任務(wù)，包括調(diào)控基因表達，維持免疫功能和細胞修復(fù)。而長期作息紊亂，晝夜節(jié)律被破壞會造成眾多健康問題，其中之一是癌癥發(fā)生風險會因此大幅提升。

晝夜節(jié)律控制著癌細胞從腫瘤中脫落的速度，它們一天中不同時間進入血液的數(shù)量也不一致，而是有節(jié)律地波動，不同的癌癥類型還會有著特定的節(jié)律。例如乳腺癌會更傾向于在睡覺時間開始轉(zhuǎn)移；前列腺癌和黑色素瘤則在白天的某個時間段達到轉(zhuǎn)移高峰。這就意味著，許多治療干預(yù)手段在結(jié)合晝夜節(jié)律執(zhí)行時可以發(fā)揮最大效果。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)：在下午四點半之前接受免疫療法的黑色素瘤患者，存活的可能性是更晚用藥患者的兩倍。

除了治療癌癥，晝夜節(jié)律也潛在影響癌癥診斷。由于癌細胞一天之中產(chǎn)生蛋白的速度也不一致，一些被列為癌癥分子標志物的蛋白也會受此影響，而在其濃度最高的時間收集樣本則能更好地確認癌細胞是否存在。對晝夜節(jié)律的理解，可以充分釋放許多治療手段的臨床潛力。確定癌癥類型與其活躍時間點，能讓我們更精準地確認治療時間窗。