·“HH-120是大分子重組蛋白藥物，成本高于通常的小分子藥物。已完成的多項(xiàng)全球臨床研究表明，HH-120具有良好的治療和預(yù)防新冠的效果。在病毒中和實(shí)驗(yàn)中，它對(duì)最新奧密克戎BF.7和XBB變異株仍保持了高效的中和能力?！?/u>

·“新冠病毒類感染未來(lái)可能和流感病毒類似，成為較為常見的呼吸道疾病，希望HH-120有助于大家對(duì)這一疾病的常態(tài)化防治。”

2020年1月8日，國(guó)家衛(wèi)健委專家評(píng)估組初步確認(rèn)，新型冠狀病毒為武漢不明原因肺炎疫情病原。身在北京的李文輝一時(shí)間感到難以置信，“‘老冠’（非典SARS病毒）走了，新冠又來(lái)了?！?/p>

李文輝，現(xiàn)為北京生命科學(xué)研究所資深研究員，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授，華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰緞?chuàng)始人。

17年前，李文輝和其他同事包括妻子隋建華是SARS冠狀病毒受體ACE2全球最早的發(fā)現(xiàn)者。在后來(lái)的日子里，他們先后回國(guó)入職北京生命科學(xué)研究所，潛心攻堅(jiān)，合力發(fā)現(xiàn)乙肝病毒功能性受體，贏得了世界級(jí)聲譽(yù)。李文輝也因此獲得2022未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)生命科學(xué)獎(jiǎng)。

2015年，李文輝夫婦和同事作為科學(xué)創(chuàng)始人，共同成立華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰荆ㄒ韵潞?jiǎn)稱“華輝安健”），一步步探索乙肝、丁肝抗病毒藥物的研發(fā)。

新冠疫情下，李文輝果斷放下其他工作，提出抓緊開發(fā)廣譜性抗新冠病毒藥物?；趯?duì)SARS病毒的了解，他深知，新冠病毒容易突變、逃逸中和抗體，最好的選擇就是利用ACE2受體開發(fā)藥物，阻斷病毒對(duì)人體的感染路徑。

短短兩個(gè)月時(shí)間，他們就設(shè)計(jì)出了HH-120分子，之后開發(fā)成霧化吸入劑和鼻噴霧劑。已完成的多項(xiàng)全球臨床研究表明，它具有良好的治療和預(yù)防新冠的效果。在病毒中和實(shí)驗(yàn)中，它對(duì)最新奧密克戎BF.7和XBB變異株仍保持了高效的中和能力。

目前該藥物正準(zhǔn)備開展三期臨床試驗(yàn)，一直忙碌不停的李文輝終于松了口氣，騰出時(shí)間接受澎湃科技記者專訪。他期望這款藥物能在完成臨床研究后獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，以應(yīng)對(duì)今年秋冬季或以后可能出現(xiàn)的新疫情。

“新冠病毒類感染未來(lái)可能和流感病毒類似，成為較為常見的呼吸道疾病，希望HH-120有助于大家對(duì)這一疾病的常態(tài)化防治?！崩钗妮x說(shuō)，“新藥研發(fā)有其內(nèi)在的規(guī)律和要求，（錯(cuò)過(guò)疫情高峰）沒有大的遺憾?！?/p>

李文輝和隋建華是最早發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒受體ACE2的團(tuán)隊(duì)成員。 受訪者供圖

SARS病毒受體最早發(fā)現(xiàn)者

2001年，在協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲得博士學(xué)位的李文輝，來(lái)到哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。他當(dāng)時(shí)主攻的是艾滋病毒研究。

2003年非典疫情期間，李文輝從探親的家人和新聞媒體上得知疫情嚴(yán)重后，對(duì)病原產(chǎn)生了好奇。當(dāng)年4月，世衛(wèi)組織確認(rèn)病原是冠狀病毒的一個(gè)變種，他就希望能搞清楚這個(gè)病毒究竟是如何感染人的。

在病毒學(xué)中，尋找病毒在人體細(xì)胞上的受體，是研究的重要出發(fā)點(diǎn)和指導(dǎo)，也是全球競(jìng)爭(zhēng)激烈的科研制高點(diǎn)。李文輝向其合作導(dǎo)師邁克·法贊（Michael Farzan）提出，盡快尋找SARS病毒的細(xì)胞受體，并得到大力支持。

在很快排除已知冠狀病毒的受體后，李文輝嘗試了幾種技術(shù)路線，最后成功采用直接的生化鑒定方法，用SARS冠狀病毒的棘突蛋白作為“魚餌”，“釣”出SARS病毒受體。

前期科學(xué)家們對(duì)老鼠肝炎病毒（一種冠狀病毒）和人類艾滋病毒侵入機(jī)制的研究，為認(rèn)識(shí)冠狀病毒蛋白的功能和結(jié)構(gòu)打下了基礎(chǔ)，指導(dǎo)了發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒受體的實(shí)驗(yàn)。冠狀病毒棘突S蛋白結(jié)構(gòu)可以分為兩段，需要使用其中一段包括受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）做研究。

這項(xiàng)研究能夠迅速推進(jìn)，得益于生物學(xué)的整體發(fā)展：2003年4月14日，人類基因組計(jì)劃的測(cè)序工作宣告完成，所有蛋白質(zhì)序列都在數(shù)據(jù)庫(kù)中。而在技術(shù)上，質(zhì)譜鑒定技術(shù)日臻成熟，一旦發(fā)現(xiàn)可能結(jié)合的受體，就可以做蛋白質(zhì)鑒定。

“當(dāng)時(shí)方法有好幾種，我們選擇的研究策略和技術(shù)路線，現(xiàn)在回想起來(lái)還是比較前瞻的，也是契合當(dāng)時(shí)實(shí)際的，基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)展到一定階段可以支撐的。”李文輝說(shuō)。

隋建華熟悉流式細(xì)胞儀的操作，在短期內(nèi)就發(fā)現(xiàn)S蛋白能結(jié)合特定細(xì)胞。有一晚，他們加班到很晚，找出一株細(xì)胞，出現(xiàn)了很小的信號(hào)偏移。隋建華肯定地認(rèn)為，這就是陽(yáng)性信號(hào)。最后，他們正是利用這株細(xì)胞，一步步完成了受體鑒定實(shí)驗(yàn)。

一個(gè)周末的早上，李文輝在實(shí)驗(yàn)室里接到傳真，看到了受體的分析結(jié)果：ACE2，在當(dāng)時(shí)這還是科學(xué)界頗為陌生的一個(gè)新分子。巧合的是，隋建華的研究生課題涉及心血管的重要分子ACE1，當(dāng)看到ACE2可能是SARS病毒受體時(shí)，他們頗有點(diǎn)意外。后來(lái)，在合作者們的幫助和共同努力下，很快完成了一系列實(shí)驗(yàn)，證明ACE2就是SARS病毒受體。

五年后，李文輝回國(guó)入職北京生命科學(xué)研究所，歷經(jīng)五年潛心攻堅(jiān)，發(fā)現(xiàn)乙肝和丁肝病毒受體鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）。這項(xiàng)工作被譽(yù)為乙肝病毒研究領(lǐng)域四十多年的里程碑，其研究思路與發(fā)現(xiàn)SARS病毒受體有類似之處。回憶這段科研歷程，李文輝說(shuō)，“我經(jīng)常也在考慮，科學(xué)的延續(xù)性還是蠻重要的。”

“做難而正確的事”，一直是李文輝的科研格言。“科學(xué)發(fā)現(xiàn)的過(guò)程很多時(shí)候并不是突然靈機(jī)一閃，它更像攀登一座高山，每一步都得努力去做到、去做對(duì)，不停地調(diào)整、思索、往前探索，最后才能到達(dá)目標(biāo)。”

在他看來(lái)，最終只有少數(shù)人在基礎(chǔ)科學(xué)前沿做出重大改變，“這不是整齊劃一的，對(duì)登山者不能用培養(yǎng)集體舞的思維方式來(lái)要求和培養(yǎng)，加大支持對(duì)于原創(chuàng)性有要求的年輕科學(xué)家，這可能還是一個(gè)比較現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題?！?/p>

廣譜新冠藥物開發(fā)

李文輝介紹，在SARS病毒受體發(fā)現(xiàn)后，他們又與合作者一起解出了ACE2頭部金屬蛋白酶區(qū)和S蛋白R(shí)BD復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。當(dāng)時(shí)遺留的一個(gè)問(wèn)題——ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，直到2020年2月，由西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室利用冷凍電鏡技術(shù)解析，同時(shí)新冠病毒S蛋白R(shí)BD和ACE2全長(zhǎng)蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)也被成功解析。

ACE2-B0AT1復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖。圖片來(lái)源：西湖大學(xué)

“新冠病毒S蛋白和ACE2結(jié)合的基本作用方式，以及病毒學(xué)的意義方面，本質(zhì)上和SARS病毒沒有特殊變化，還是保持了原來(lái)的規(guī)律?！崩钗妮x說(shuō)?，F(xiàn)如今，無(wú)論是RBD還是ACE2，都成了新冠病毒科普中耳熟能詳?shù)拿~。

去年，一款針對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）“老藥新用”治療新冠可行性的研究，曾一度引發(fā)市場(chǎng)熱捧。但李文輝指出，這是一項(xiàng)相對(duì)早期和探索性的實(shí)驗(yàn)，UDCA通過(guò)FXR受體減少ACE2在細(xì)胞表面的表達(dá)量來(lái)發(fā)揮作用，推測(cè)在人體上可能有預(yù)防或治療的效果，“目前證據(jù)不足，離治療還是比較遠(yuǎn)，在媒體上稍微有點(diǎn)過(guò)度解讀。”

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球在研的靶向ACE2新冠藥物有22款。李文輝介紹，除了降低人體細(xì)胞ACE2的表達(dá)或活性，阻斷ACE2和病毒的結(jié)合以外，還有一種方法是“拿ACE2作為武器去對(duì)抗病毒”，ACE2藥物提前和病毒結(jié)合，阻斷它感染人體的路徑。李文輝選擇的藥物研發(fā)路線是后者。

他表示，病毒與ACE2的結(jié)合，從結(jié)構(gòu)上看，是多點(diǎn)位的結(jié)合，不依賴酶活性，小分子難以阻斷這種結(jié)合。此外，由于病毒刺突蛋白易于突變，ACE2的中和抗體，也很容易失效，因此較難走到研發(fā)后期階段。

“用ACE2對(duì)抗新冠病毒，原理上很簡(jiǎn)單、直接，就是把受體做成一個(gè)門板或盾牌，把病毒堵住。很多人都可以想到這個(gè)辦法，真正的難度在于要做什么樣的門板或盾牌，用什么材料，做多大，其實(shí)需要很多考慮?！?/p>

李文輝另辟蹊徑，將ACE2的頭部片段拼成了一個(gè)五聚體，“就像雪花一樣，有十個(gè)ACE2‘門板’，對(duì)病毒的親和力呈指數(shù)級(jí)增加，中和效果也增加很多，能使病毒S蛋白失活。它的特點(diǎn)是高效、抗突變?！痹谒磥?lái)，這是ACE2藥物候選分子中最好的設(shè)計(jì)選擇，也是目前推進(jìn)到臨床試驗(yàn)后期“走得最好、最快的”。

李文輝介紹，HH-120是大分子重組蛋白藥物，成本高于通常的小分子藥物，但它是有高度區(qū)分度的產(chǎn)品，尤其適合對(duì)安全性要求高的人群，可靠方便。

公開資料顯示，HH-120霧化吸入劑和鼻噴霧劑已在中國(guó)、澳大利亞、南非等地開展臨床試驗(yàn)，其給藥方式適用于對(duì)安全性有高要求和有基礎(chǔ)疾病的患者。已在多項(xiàng)全球臨床研究中，完成了早期系列的臨床試驗(yàn)和評(píng)估，證明具有良好的安全耐受性，并展現(xiàn)出具有預(yù)防和治療效果的積極信號(hào)。

截至今年3月底，中國(guó)已有6款新冠口服藥獲批上市。在李文輝看來(lái)，HH-120是領(lǐng)域內(nèi)十分創(chuàng)新的產(chǎn)品，和國(guó)內(nèi)外獲批的藥物差異化明顯，有較好的互補(bǔ)性，也得到了各方的支持，進(jìn)展順利?！靶滤幯邪l(fā)有其內(nèi)在的規(guī)律和要求，（錯(cuò)過(guò)疫情高峰）沒有大的遺憾。”

華輝安健在研管線進(jìn)度。圖片來(lái)源：華輝安健官網(wǎng)

科研與藥物創(chuàng)新相輔相成

前期設(shè)計(jì)中的一個(gè)個(gè)重要決定，離不開科學(xué)經(jīng)驗(yàn)支撐。通過(guò)非典時(shí)期對(duì)ACE2分子的深厚積累，李文輝清楚地知道，簡(jiǎn)單地將全長(zhǎng)ACE2做成可溶性藥物是不夠的。為了提升其中和效率、安全性和成藥性，他們決定去掉ACE2不穩(wěn)定的尾端，只保留和病毒結(jié)合的頭部。

為了增加ACE2對(duì)病毒的親和力，許多科研團(tuán)隊(duì)對(duì)ACE2序列進(jìn)行了改造，但李文輝團(tuán)隊(duì)沒有這么做。他們擔(dān)心，針對(duì)一種變異株專門提高ACE2親和力，面對(duì)下一波新的變異株疫情，其親和力反而會(huì)下降。他們選擇了“主動(dòng)的無(wú)為”，保持ACE2的天然序列。

李文輝在此前的研究中還發(fā)現(xiàn)，ACE2的酶活性與病毒感染無(wú)關(guān)。因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，就可以把ACE2的酶活性去除，這樣做既能消除可能帶來(lái)的副作用，還增加了成藥的穩(wěn)定性。他們還加入了人抗體片段Fc，提高分子和免疫系統(tǒng)相互可能作用的幾率，提高抗病毒活性。

不到兩個(gè)月時(shí)間，候選分子HH-120已經(jīng)確定。更困難的是工藝上的挑戰(zhàn)。HH-120分子相當(dāng)于6到7個(gè)抗體分子大小，直徑約40納米，差不多是一個(gè)病毒直徑的1/3到一半，給生產(chǎn)和純化提出極大挑戰(zhàn)。

而在用藥方式上，如果采取靜脈注射，如此大的分子，可能到不了肺或上呼吸道，最好的辦法是霧化吸入或鼻噴，然而此前設(shè)計(jì)為霧化吸入的分子大小只有HH-120的不到1/10，工業(yè)界從未制作出如此大的分子能夠霧化吸入。

這也是為什么一開始工業(yè)界的同事對(duì)“大分子”方案有異議的原因?！斑@么大的分子，大公司都不做，我們?yōu)槭裁匆?？”有人?wèn)。李文輝的堅(jiān)持說(shuō)服了他們，他笑稱，“大公司和我們做不做沒關(guān)系，大公司不也是小公司起來(lái)的嗎？大部分公司不做，我們做出來(lái)，我們就有可能成長(zhǎng)為大公司了?！?/p>

這和李文輝對(duì)待科研的態(tài)度一致，“正確的事情往往是難的。做出來(lái)后，會(huì)開辟一個(gè)新的天地。大家覺得可以做成、都去做的事情，我們就不去做了，這是有選擇性的問(wèn)題?！彼岢环N積極向前的心態(tài)，“就像在山澗小溪里的水一樣，有很多石頭，有高高低低的坎，但是你就是往前走，總是能夠過(guò)去的，這里需要人心理上的逆熵?！?/p>

經(jīng)過(guò)一系列科學(xué)、工藝的改進(jìn)，華輝安健和合作伙伴最終一步步順利解決了難題，目前已經(jīng)可以達(dá)到6噸的大規(guī)模量產(chǎn)水平。

“基礎(chǔ)科研是好奇心驅(qū)動(dòng)，認(rèn)識(shí)自然，容錯(cuò)度高；創(chuàng)新醫(yī)藥是目標(biāo)驅(qū)動(dòng)，增進(jìn)健康，規(guī)范性強(qiáng)?！睆幕A(chǔ)科學(xué)家到創(chuàng)新藥開發(fā)者，李文輝轉(zhuǎn)換自如，“不管是基礎(chǔ)科學(xué)或藥物創(chuàng)新，有一點(diǎn)是相通的，就是需要基于現(xiàn)有的事實(shí)進(jìn)行調(diào)整，有一個(gè)全局和長(zhǎng)遠(yuǎn)眼光的預(yù)判?！?/p>

他表示，華輝安健有一支在藥物研發(fā)領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，在制藥工藝和生產(chǎn)效率上做到業(yè)界最高標(biāo)準(zhǔn)，而他只需要對(duì)科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行建議。

“藥物研發(fā)有其規(guī)律，需要走規(guī)范化程序，有一系列標(biāo)準(zhǔn)；科學(xué)問(wèn)題也需要預(yù)先想好，找到適合的解決路徑。兩者相輔相成。我和同事們配合起來(lái)，就可以把這個(gè)事情做得更快、更好一些?！崩钗妮x說(shuō)。