· 隨著人們對(duì)抽煙成癮問(wèn)題的認(rèn)知和接受程度增高，戒煙的精準(zhǔn)治療會(huì)在市場(chǎng)上具有轉(zhuǎn)化潛力。

· 無(wú)論是抑郁癥還是抽煙成癮，都不是簡(jiǎn)單的遺傳，而是和環(huán)境之間的互作而導(dǎo)致的。AI可以針對(duì)足夠大的人口群體，把每個(gè)人的生活習(xí)慣和各種因素整合在一起，找出類(lèi)似的人的一種畫(huà)像（Pattern），為相同畫(huà)像的患者提供最佳治療方案，供醫(yī)生參考。

2023年5月31日是第36個(gè)世界無(wú)煙日。

戒煙不僅是個(gè)人意志問(wèn)題，而是一種受遺傳和環(huán)境因素影響的疾病——尼古丁成癮。然而，戒煙門(mén)診在中國(guó)發(fā)展二十多年來(lái)，依舊門(mén)可羅雀，戒煙輔助用藥也尚未得到普及。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，在無(wú)任何藥物或輔助方式作用下，僅憑“毅力”戒煙的成功率僅3%-5%。中國(guó)目前批準(zhǔn)上市的三類(lèi)戒煙藥物中，效果最好的是伐尼克蘭（又名“伐倫克林”），研究顯示其輔助戒煙成功率在74%以上。2022年11月，原研藥企輝瑞的專(zhuān)利到期，目前已有兩款國(guó)產(chǎn)仿制藥上市銷(xiāo)售。

國(guó)外戒煙藥物創(chuàng)新力度不減。最新消息是，5月24日，美國(guó)藥企Achieve Life Sciences宣布，其在研藥品金雀花堿取得積極的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，準(zhǔn)備申報(bào)上市，有望成為近20年來(lái)首個(gè)戒煙的創(chuàng)新處方療法。

不過(guò)，對(duì)于戒煙藥物開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)前景，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授李明定并不完全樂(lè)觀，“從上世紀(jì)七八十年代以來(lái)，許多國(guó)家的藥企都在嘗試開(kāi)發(fā)戒煙藥物，盡管伐尼克蘭效果確實(shí)不錯(cuò)，但在整體人群中的有效率不好說(shuō)，而且還存在停止治療后（煙癮）復(fù)發(fā)的問(wèn)題。”

李明定是國(guó)際尼古丁成癮遺傳機(jī)制研究權(quán)威，國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)療重大專(zhuān)項(xiàng)首席科學(xué)家。上世紀(jì)90年代，在遺傳學(xué)分析技術(shù)進(jìn)步的推動(dòng)下，重大疾病的遺傳基因研究成為熱點(diǎn)，李明定成功申請(qǐng)到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的基金，第一個(gè)開(kāi)始做抽煙成癮的遺傳學(xué)研究。他在領(lǐng)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)了多個(gè)“首次”突破：首次報(bào)道遺傳在抽煙成癮中的作用，首次報(bào)道美國(guó)黑人的抽煙成癮連鎖圖，隨后擴(kuò)展到其他人種，首次提出一個(gè)完整的導(dǎo)致抽煙成癮的易感基因圖譜。

李明定還參與開(kāi)發(fā)了全世界第一個(gè)根據(jù)患者的遺傳構(gòu)成來(lái)治療酒精成癮的個(gè)體化藥物恩丹西酮，這也是精神科第一個(gè)精準(zhǔn)治療的成功案例，相關(guān)論文發(fā)表于2011年至2013年間。研究找到了兩個(gè)獨(dú)特的遺傳位點(diǎn)，攜帶者使用恩丹西酮的戒酒效果顯著更好。該藥已在歐洲十幾個(gè)國(guó)家完成了三期臨床試驗(yàn)，目前正在申報(bào)上市階段。

彼時(shí)的李明定，受到中國(guó)創(chuàng)新熱潮的感召，于2010年回國(guó)，試圖繼續(xù)探索戒煙的精準(zhǔn)治療。不過(guò)，他很快意識(shí)到，煙酒成癮在中國(guó)還未上升為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，中國(guó)科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金都鮮有將兩者作為關(guān)鍵疾病進(jìn)行深入研究。

令他尤為遺憾的是，國(guó)家科技部在最近一次申報(bào)指南征求意見(jiàn)稿中，“吸煙及煙草依賴(lài)”問(wèn)題曾被列入“常見(jiàn)多發(fā)病防治研究”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)，但后來(lái)在正式指南中被刪除了。李明定的課題申請(qǐng)計(jì)劃也打了水漂。此前，他已經(jīng)開(kāi)展了一項(xiàng)中國(guó)人群抽煙成癮的大樣本基因組學(xué)研究，并開(kāi)發(fā)了一款抽煙成癮基因檢測(cè)試劑盒，受制于經(jīng)費(fèi)限制，樣本覆蓋面不夠，無(wú)法在全國(guó)推廣。

他還曾經(jīng)瞄準(zhǔn)輝瑞伐尼克蘭，發(fā)起臨床研究，試圖找出用藥效果最好的基因位點(diǎn)患者。只要找到這些決定藥效的最佳組合，就能復(fù)制恩丹西酮的成功。然而，宣傳三折頁(yè)發(fā)了出去，很長(zhǎng)時(shí)間無(wú)人問(wèn)津，只能作罷。

“遺傳問(wèn)題越來(lái)越復(fù)雜，比我們想象的還要復(fù)雜。對(duì)于戒煙，有沒(méi)有一些遺傳標(biāo)記可以應(yīng)用于臨床，不能說(shuō)沒(méi)有，但準(zhǔn)確性有多高，我不敢輕易下判斷。”談及戒煙的精準(zhǔn)治療，李明定的第一反應(yīng)十分謹(jǐn)慎，但他仍然相信，隨著人們對(duì)抽煙成癮問(wèn)題的認(rèn)知和接受程度增高，戒煙的精準(zhǔn)治療會(huì)在市場(chǎng)上具有轉(zhuǎn)化潛力，“如果能找到適合的土壤和時(shí)機(jī)，未來(lái)這將會(huì)是一項(xiàng)重要的工作。”

2023年5月31日是第36個(gè)世界無(wú)煙日，在此前夕，李明定接受了澎湃科技記者專(zhuān)訪。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授李明定。圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)。

【對(duì)話】

大多數(shù)人還沒(méi)認(rèn)識(shí)到戒煙是成癮疾病

澎湃科技：你怎么看戒煙藥物在中國(guó)的使用現(xiàn)狀和前景？

李明定（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授）：國(guó)外對(duì)戒煙的干預(yù)，比國(guó)內(nèi)在認(rèn)知上要超前得多?，F(xiàn)在有一些戒煙的藥物可用，中國(guó)已經(jīng)進(jìn)口了國(guó)外的尼古丁透皮貼（和我們的膏藥一樣）和咀嚼膠。還有一種處方藥，輝瑞的伐尼克蘭（Chantix/Champix），也非常受歡迎，且臨床效果顯著，是目前臨床首選藥物。但問(wèn)題是大多數(shù)中國(guó)煙民都不太愿意用。這不僅是觀念意識(shí)（consciousness）的問(wèn)題，也和我們國(guó)家的風(fēng)俗習(xí)慣文化和重視程度有關(guān)。

第一，從傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)上看，中國(guó)人并不認(rèn)為抽煙是壞事，而是將煙視為一種社交載體，參加聚會(huì)或婚禮等場(chǎng)合，大伙都把煙給拿出來(lái)分享。而國(guó)外幾乎沒(méi)有給人遞煙的，兩個(gè)人坐在一塊兒，都是自己抽自己的，也不會(huì)拿煙做禮品。

第二，大家沒(méi)覺(jué)得戒煙是個(gè)成癮問(wèn)題，不要說(shuō)社會(huì)大眾，好多醫(yī)務(wù)人員都認(rèn)為抽煙只是一種行為學(xué)的現(xiàn)象。如果煙有哪么壞，為什么人們還在抽？實(shí)際上抽煙絕對(duì)是成癮的。一般人每天抽到一包以上，他不抽的話自己就會(huì)想煙，而且出現(xiàn)脫癮癥狀（withdraw，身體手腳出現(xiàn)顫抖、焦躁不安、惡心等）。所有卷煙里均含有不同含量的尼古丁，這個(gè)物質(zhì)絕對(duì)是成癮的，我們研究得清清楚楚，沒(méi)有任何疑問(wèn)。

澎湃科技：一般來(lái)說(shuō)，哪些人會(huì)接受戒煙藥物的治療干預(yù)？

李明定：目前在中國(guó)，通常是一些患有其他疾病、年紀(jì)較大的人，才會(huì)被醫(yī)生建議立即戒煙，否則對(duì)他們的健康沒(méi)有好處。只有在這種情況下，人們才會(huì)考慮戒煙。一般情況下，中國(guó)煙民多不會(huì)主動(dòng)戒煙的。盡管幾年前，國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)就要求各大醫(yī)院都開(kāi)設(shè)常規(guī)性的戒煙門(mén)診，但實(shí)際上并不成功，因?yàn)獒t(yī)院不賺錢(qián)，相當(dāng)少的人會(huì)因?yàn)橐錈煻タ瘁t(yī)生的。當(dāng)然這個(gè)概念在改變，但目前來(lái)說(shuō)還是比較早期的。

澎湃科技：目前市面上的這些戒煙藥物，能否發(fā)現(xiàn)適合于特定基因的人群？

李明定：現(xiàn)在有尼古丁成癮在群體層面的遺傳數(shù)據(jù)，但具體到個(gè)體上，我不敢籠統(tǒng)地去講。因?yàn)槌砂a是一種非常復(fù)雜的疾病，由多基因多位點(diǎn)控制，人與人之間都不一樣，就像癌癥、高血壓、糖尿病一樣。我們通過(guò)基因連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的易感基因位點(diǎn)越來(lái)越多，達(dá)到上百個(gè)，但在這么多位點(diǎn)中，能夠反復(fù)驗(yàn)證的位點(diǎn)還比較少，大部分位點(diǎn)是在一兩個(gè)群體中發(fā)現(xiàn)的，而在其他群體里無(wú)法得到驗(yàn)證，這當(dāng)然和人種有關(guān)。另外也涉及到對(duì)抽煙表型的不同定義，相應(yīng)的易感基因位點(diǎn)也不同。

在抽煙成癮的遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，至少有三種不同的表型：開(kāi)始抽煙（initiation of smoking），即幾歲變成一個(gè)日常吸煙者；抽煙依賴(lài)（smoking dependency），這就和量有關(guān)了，一天抽多少根；最后到了戒煙，有的人只戒一次就成功了，有的人要戒兩次或多次才能戒掉。研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始抽煙越早的人，越容易出現(xiàn)抽煙依賴(lài)，戒掉也就越難。因?yàn)榇竽X早期發(fā)育階段可塑性比較強(qiáng)，也更敏感。

輝瑞戒煙藥伐尼克蘭2006年在美國(guó)上市，2021年因生產(chǎn)過(guò)程中的致癌物超標(biāo)，被輝瑞召回停售。

抽煙成癮的基因檢測(cè)，暫時(shí)難以保證準(zhǔn)確度

澎湃科技：那么普通人有沒(méi)有可能通過(guò)基因檢測(cè)，了解自己屬于哪種類(lèi)型的抽煙者？如果提前知道自己的基因?qū)儆谌菀子袩煱a又很難戒煙的人，就可以警示自己輕易不要抽煙。

李明定：可以這么說(shuō)?，F(xiàn)在有些癌癥已經(jīng)發(fā)展到了精準(zhǔn)治療，人們可以根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇靶向用藥。我們其實(shí)也嘗試開(kāi)展了這方面工作，但究竟臨床應(yīng)用前景有多大，我們不好講，主要還是受限于人們的認(rèn)知程度。兩三年前，我們團(tuán)隊(duì)就自主開(kāi)發(fā)了一款（抽煙成癮基因檢測(cè)）試劑盒，但不成功，基本沒(méi)人理，當(dāng)然這也跟我們沒(méi)做積極推廣有關(guān)。要是這個(gè)市場(chǎng)很大，試劑盒拿到國(guó)家批文，完全可以推廣。我們沒(méi)有到那一步，只是試了一試，沒(méi)有繼續(xù)做下去。

當(dāng)時(shí)我們?cè)谝呀?jīng)報(bào)道的遺傳位點(diǎn)里，綜合考慮中外人群的攜帶頻率（有的位點(diǎn)在不同人種中差異大，也有的位點(diǎn)差異不大），找到比較可靠的位點(diǎn)，進(jìn)行PCR（即DNA擴(kuò)增技術(shù)）檢測(cè)，幾個(gè)小時(shí)就可以出結(jié)果。我不敢說(shuō)中國(guó)人抽煙成癮的易感基因位點(diǎn)頻率最高的有哪幾個(gè)，即使做一萬(wàn)個(gè)樣本的研究，在14億人中也是小樣本，再加上中國(guó)不同民族、不同地區(qū)的差異性，真的不敢說(shuō)哪一個(gè)樣本可以代表中國(guó)人群的頻率。

澎湃科技：所以這也會(huì)限制你開(kāi)發(fā)的試劑盒檢測(cè)的準(zhǔn)確度。

李明定：有這種可能，所以我們希望找到一些頻率差異相對(duì)較低、穩(wěn)定且功能明確的位點(diǎn)，這樣才有較大的市場(chǎng)價(jià)值。否則這個(gè)產(chǎn)品可能在一個(gè)地方能用，換一個(gè)地方就不能用了。由于經(jīng)費(fèi)限制，我們沒(méi)能在中國(guó)做全國(guó)性抽樣，而是集中在幾個(gè)地區(qū)。

目前關(guān)于成癮我們所知的只有幾個(gè)關(guān)鍵基因，在功能機(jī)制上比較明確，比如DRD2（人多巴胺受體D2）、尼古丁受體（a5、β3亞型）是較公認(rèn)的，但光靠這幾個(gè)位點(diǎn)不足以支持臨床。到底選用多少個(gè)基因，能覆蓋中國(guó)大多數(shù)人群，一旦應(yīng)用到臨床，第一個(gè)問(wèn)題就是成本和市場(chǎng)。沒(méi)有市場(chǎng)，成本昂貴，誰(shuí)來(lái)做？我們?cè)?jīng)申請(qǐng)國(guó)家課題，沒(méi)有通過(guò)。這個(gè)工作“小打小鬧”可以，但要全方位鋪開(kāi)很不容易，需要主管部門(mén)承認(rèn)它是個(gè)大事，有人牽頭來(lái)做。從成本效益來(lái)看，不一定好，單純發(fā)論文或許可以，成果轉(zhuǎn)化的意義不大。

現(xiàn)在我們換了一種思路。我們希望通過(guò)遺傳學(xué)方法，從中國(guó)人群中找到一個(gè)或幾個(gè)新的易感基因位點(diǎn)，然后在細(xì)胞層面研究分子機(jī)制，并通過(guò)基因編輯技術(shù)建立動(dòng)物模型開(kāi)展動(dòng)物的行為學(xué)試驗(yàn)，最后真正探索出這個(gè)基因如何參與抽煙成癮這一疾病，希望把這個(gè)故事講完整。不再像過(guò)去那樣，這個(gè)位點(diǎn)也做，那個(gè)位點(diǎn)也做，最后實(shí)際上是很雜，落不了地。

抽煙成癮，可能誘導(dǎo)或加重抑郁

澎湃科技：過(guò)去幾年，你還在探索抑郁癥的精準(zhǔn)治療，它會(huì)比戒煙的精準(zhǔn)治療更容易推進(jìn)嗎？

李明定：這是我現(xiàn)在更感興趣、投入更多精力的工作之一。在遺傳學(xué)上，抑郁癥和成癮面臨著同樣的挑戰(zhàn)，基因位點(diǎn)比較多，很難說(shuō)哪個(gè)位點(diǎn)能成功預(yù)測(cè)治療結(jié)果，不是說(shuō)不可以做，但效果不那么理想。我們現(xiàn)在試圖開(kāi)發(fā)一個(gè)人工智能（AI）抑郁癥輔助診斷系統(tǒng)，它可以用于早期抑郁癥的篩查，幫助病人和醫(yī)生精準(zhǔn)選擇副作用小的藥物，并探討如何進(jìn)行心理咨詢(xún)和治療。這個(gè)軟件系統(tǒng)非常龐大，我們希望盡快地完成它，并開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

無(wú)論是抑郁癥還是抽煙成癮，都不是簡(jiǎn)單的遺傳，而是和環(huán)境之間的互作而導(dǎo)致的。所以我們必須把環(huán)境因素納入到考慮范圍。拿吸煙來(lái)說(shuō)，一是接觸，煙的可及性，你能不能很方便地買(mǎi)到煙；二是你買(mǎi)煙的欲望有多高，如果很早就知道吸煙有害身體健康，可能就不抽了；三是家庭環(huán)境，如果爸爸爺爺都抽煙，你也很可能會(huì)抽煙。如果家人都不抽，那么你變成一個(gè)抽煙者的幾率就小。

然而，如何對(duì)環(huán)境因素定量是個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，只有通過(guò)AI技術(shù)才有能力解決。AI不需要定量，它可以針對(duì)足夠大的人口群體，把每個(gè)人的生活習(xí)慣和各種因素整合在一起，找出類(lèi)似的人的一種畫(huà)像（Pattern），然后從那些成功治療的病例中，為下一個(gè)具用相同畫(huà)像的患者提供治療方案。

一旦這個(gè)系統(tǒng)開(kāi)發(fā)成功后，它也有可能應(yīng)用于戒煙等其他的疾病。通過(guò)AI心理咨詢(xún)，可以科普教育吸煙的危害和成癮性，介紹輔助戒煙的藥物，幫助使用者戒煙。事實(shí)上，有些人自控意識(shí)較差，抽煙依賴(lài)度較高，這種情況下僅靠個(gè)人戒煙的意念是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的，需要把藥物治療和心理咨詢(xún)相結(jié)合，可能效果會(huì)更好。

現(xiàn)在中國(guó)有抑郁傾向和抽煙成癮潛力的人口比例相當(dāng)高，但我們的精神科醫(yī)生又較缺，許多醫(yī)院幾乎沒(méi)有，同時(shí)精神科在許多綜合醫(yī)院也不是重點(diǎn)發(fā)展學(xué)科。有些患者出現(xiàn)抑郁等精神障礙的原因，和工作或家庭有關(guān)，但有的人無(wú)法清楚地解釋其原因，也就不好治療。我們希望通過(guò)AI系統(tǒng)，能夠精準(zhǔn)找到每個(gè)患者致病的主要因素，從而提供最佳治療方案供醫(yī)生參考，達(dá)到提高治療效率的目的。

澎湃科技：抽煙成癮和抑郁癥之間有怎樣的相關(guān)性嗎？

李明定：成癮其實(shí)是精神障礙的一種類(lèi)型。至少通過(guò)抽煙、喝酒行為的表現(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)潛在成癮者，而抑郁癥的患者一般較難識(shí)別。抑郁和抽煙成癮確實(shí)會(huì)有交叉影響。從文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，如果抽煙成癮程度較輕，它可能會(huì)誘導(dǎo)并加重抑郁，但對(duì)于抽煙量大的人，抑郁癥患者往往會(huì)將抽煙作為某種緩解抑郁的方式。所以這不是簡(jiǎn)單的正相關(guān)或負(fù)相關(guān)，而是與抑郁程度和抽煙量有關(guān)，同時(shí)也要看這兩種疾病發(fā)生的先后次序。治療的先后因人而異，整體上需要共同推進(jìn)。

從理論上來(lái)講，似乎用尼古丁可以作為一種藥物去治療一些精神類(lèi)的疾病。這也是為什么許多精神類(lèi)疾病的患者抽煙比例較高于一般群體。美國(guó)曾經(jīng)有研究者做過(guò)尼古丁治療抑郁癥或其它精神類(lèi)疾病的臨床研究。如果抑郁癥對(duì)患者的健康影響和生命威脅比抽煙要大得多，這么做當(dāng)然是可以的，相反則不一定。在我看來(lái)，尼古丁成癮性是蠻大的，目前還沒(méi)有任何國(guó)家批準(zhǔn)用尼古丁去治療抑郁癥或其它精神類(lèi)疾病。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了經(jīng)過(guò)改造的氯胺酮（ketamine，俗稱(chēng)“K粉”）用于治療難治性抑郁癥，至少說(shuō)明它導(dǎo)致成癮幾率是在可控范圍內(nèi)。

煙，酒，毒品（如可卡因、海洛因等），都在成癮研究的范圍內(nèi)。這三類(lèi)研究在國(guó)外基本是齊頭并進(jìn)，所用的技術(shù)差異不大，唯一的差異是使用的群體樣本不同。但這些患者許多是重疊的，有許多人往往從抽煙喝酒開(kāi)始，最后導(dǎo)致了其他物質(zhì)成癮。這是因?yàn)樗鼈兊纳窠?jīng)調(diào)控機(jī)制和發(fā)揮作用的遺傳基因有很高的相似性，有的基因在很多精神類(lèi)疾病和成癮上面都起作用。