癌癥液體活檢作為一種能從體液中獲取疾病分子信息的無創(chuàng)檢測技術(shù)，已在多種癌癥中得到廣泛應(yīng)用。然而，現(xiàn)行的醫(yī)學(xué)臨床液體活檢技術(shù)均依賴于生物特異性修飾步驟，導(dǎo)致其成本高、耗時長，從而難以真正應(yīng)用到全民癌癥普篩之中。近年來，表面增強拉曼散射（SERS）憑借其高靈敏度的技術(shù)優(yōu)勢，已在癌癥相關(guān)的應(yīng)用場景中嶄露頭角。其中，標簽SERS雖然具有高精度，但需要依賴生物特異性修飾；無標簽SERS雖然成本低廉，但難以規(guī)避體液微環(huán)境的擾動等問題。因此，研發(fā)一種兼顧高精度和低成本的SERS技術(shù)，對其在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用具有關(guān)鍵作用，是目前的研究難點和熱點。

基于上述問題，武漢大學(xué)肖湘衡教授、武漢大學(xué)中南醫(yī)院汪付兵教授與電子科技大學(xué)胡婧研究員合作建立了一種以低廉銀納米線為SERS探針的無標簽、液相光學(xué)檢測體系，并借助人工智能深入進行后續(xù)數(shù)據(jù)分析和癌癥預(yù)測（SERS-AICS），最終在實驗中，我們針對五種不同癌癥的血清樣本（樣本來自382例健康個體和1582例患者）的精準普查（平均準確率高達95.81 %、平均靈敏度高達95.40 %、平均特異度高達95.87 %），通過進一步的臨床實驗，該技術(shù)有望進行I/II期癌癥與癌前疾病的早期篩查（平均準確率高達88.39 %）。

這項技術(shù)有望用于低成本、快速且精準的全民癌癥篩查。更重要的，該研究發(fā)現(xiàn)血樣中通過降維獲得的拉曼特征維度與癌癥密切相關(guān)，且反映了更為微觀的分子鍵能層面變化，這使SERS-AI有望成為一種涵蓋已知癌癥大分子標志物、甚至預(yù)測未來潛在癌癥標志物的全光譜組學(xué)數(shù)據(jù)庫來源(圖1)。

圖 1：SERS-AI助力高精度的血清泛癌篩查及早篩示意圖

該文章發(fā)表在卓越計劃高起點新刊eLight上，題目為“Early cancer detection by serum biomolecular fingerprinting spectroscopy with machine learning”。

在獲取樣本SERS光譜數(shù)據(jù)信息后，研究團隊首先選取五種癌癥中樣本量最大的肺癌（LC）樣本進行SERS-AI分析，以8：2的比例劃分訓(xùn)練集及測試集，再借助二分類SVM分類器可成功將244個LC樣本和324個健康對照組（HC）樣本從訓(xùn)練集和內(nèi)部測試集中區(qū)分開來，對應(yīng)的LC/HC模型鑒別肺癌患者與健康對照的受試者工作特征ROC曲線下面積 (AUC) 為0.90 (圖2A)?；赟ERS-AI對于血清的識別分類具有良好的普適性，研究團隊進一步成功地將其推廣到結(jié)直腸癌（CRC）、胃癌（GC）、肝癌（HCC）、食管癌（ESCA）甚至是混合組（Mix）的血清體系分析中 (圖2B-F)。針對癌癥樣本與正常樣本，所有數(shù)據(jù)集都展現(xiàn)出令人滿意的區(qū)分度，其混淆矩陣顯示其對癌癥樣本判定的總體準確率、靈敏度、特異性分別高達為95.81 %、95.87%、95.40% (圖2G-I)。

圖2：基于SERS-AICS的五種高死亡率癌癥篩查

此外，癌癥早篩對于患者的生存率具有重大意義，因此研究團隊也致力于利用SERS-AI技術(shù)將I/II期癌癥樣本與相關(guān)組織其他疾病的樣本有效區(qū)分。研究結(jié)果表明肺、結(jié)直腸、胃、肝臟相關(guān)的常見疾病組/早期癌癥組均具有良好的模型擬合度(圖3B-E)，并對早期癌癥的識別具有較高的準確性、敏感性和特異性。其中，該技術(shù)對胃、肝相關(guān)數(shù)據(jù)集具有最佳的識別效果，對應(yīng)準確率為93.33 %和92.31 %，敏感性為100 %和85.71 %，特異性為85.71 %和100 % (圖3F)。因此， SERS-AICS系統(tǒng)極具潛力發(fā)展為針對無癥狀人群進行有效篩查，防止其發(fā)展為晚期癌癥的新興檢測手段。

圖3：基于SERS-AICS對四種代表性癌癥進行早期篩查

目前，癌癥篩查的發(fā)展還受到另一個限制，那就是缺乏數(shù)據(jù)庫來存儲、構(gòu)建和追蹤大量癌癥患者的個體特征，從而制約了后續(xù)各項深入的本質(zhì)分析，比如尋找新的癌癥生物標志物的共同特征。根據(jù)上述測試及分析，SERS-AICS檢測/分析系統(tǒng)共收集和處理了1964份血清樣本，而且相比健康對照組，其對5種癌癥的鑒定具有很高的準確性、靈敏度和特異性。同時，本項研究利用協(xié)方差矩陣輔助支持向量機分類策略在分析接近2000例的大樣本血清拉曼數(shù)據(jù)時展現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢。這表明SERS-AICS可從五種代表性癌癥中獲得更可靠的光譜數(shù)據(jù)，進一步為未來的癌癥普查提供了重要指導(dǎo)依據(jù)(圖4A)。

更重要的是，SERS-AICS通過協(xié)方差矩陣降維，不僅可以簡化模型構(gòu)筑難度，也能夠獲取癌癥相關(guān)的拉曼標志性維度（圖4B）?；谏鲜雠c癌癥相關(guān)的特異性維度的歸屬統(tǒng)計分析，可以計算出單獨5種類型癌癥、不同類型癌癥任意混合組合、以及早期癌癥與相應(yīng)組織常規(guī)疾病之間的共享拉曼峰位置（圖4C），并可在未來繼續(xù)從中分析各類癌癥的共同特征。與目前的單分子生物標志物相比，這些拉曼特征維度涵蓋了樣本中所有分子振動光譜的信息，對各種因癌癥導(dǎo)致的微小變化的鑒定更為精細和準確。這表明在未來的癌癥標志物探索中，SERS-AI數(shù)據(jù)庫極有可能成為關(guān)聯(lián)光譜和生物分子特性的重要信息來源。

圖4：通過SERS-AICS構(gòu)建癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)庫。(A)協(xié)方差矩陣將1465維降至50維；(B)維度挑選時的相關(guān)性熱力圖；(C)分子鍵能層面的癌癥共有維度列表，星星越多證明此特征維度適用于更多癌癥類型

綜上，SERS-AICS技術(shù)將為高風險人群和癌癥患者通過常規(guī)血檢，提供一種精準高效低成本的癌癥檢測方式，可以作為影像學(xué)等癌癥確診測試的前期初步篩查手段。研究團隊未來將努力推動SERS-AICS應(yīng)用擴展到各種類型的癌癥早篩，并且延伸到癌癥患者確診、治療和復(fù)查等整個過程，并期望最終建立一個大規(guī)模數(shù)據(jù)記錄、檢索和研究的系統(tǒng)，為后續(xù)深入研發(fā)奠定堅實的基礎(chǔ)。

| 論文信息 |

Dong, S., He, D., Zhang, Q. et al. Early cancer detection by serum biomolecular fingerprinting spectroscopy with machine learning. eLight 3, 17 (2023). 

https://doi.org/10.1186/s43593-023-00051-5

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