醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究造假狀況令人震驚。一些研究人員的調(diào)查表明，在某些領(lǐng)域，至少四分之一的臨床試驗(yàn)可能存在問(wèn)題，甚至完全是捏造的。

英國(guó)流行病學(xué)家Ian Roberts甚至斷言：“如果你搜索某個(gè)主題的所有隨機(jī)試驗(yàn)，大約有三分之一的試驗(yàn)都是捏造的?！?/p>

他們敦促各方加強(qiáng)審查。

造假普遍存在

John Carlisle是一名在英格蘭國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)中心工作的麻醉師，同時(shí)還是《麻醉》雜志的編輯。他以在醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可疑數(shù)據(jù)的能力而聞名。

2017年，他決定仔細(xì)搜索他處理過(guò)的所有報(bào)告隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的手稿。隨后3年里，他仔細(xì)審查了500多項(xiàng)研究。2020年10月，Carlisle報(bào)告了一個(gè)驚人的統(tǒng)計(jì)：

對(duì)于150多項(xiàng)試驗(yàn)，Carlisle獲得了匿名的個(gè)人參與者數(shù)據(jù)（IPD）。通過(guò)研究IPD的電子表格，他判斷44%的試驗(yàn)至少包含有缺陷的數(shù)據(jù)：例如不可能的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、不正確的計(jì)算或重復(fù)的數(shù)字或圖形。他判斷，26%的論文存在普遍問(wèn)題，以至于讓人根本不可信——要么是因?yàn)樽髡邿o(wú)能，要么是因?yàn)樗麄儌卧炝藬?shù)據(jù)。

Carlisle認(rèn)為，如果沒(méi)有IPD，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的偵探也無(wú)法發(fā)現(xiàn)隱藏的缺陷。但就是這一關(guān)鍵數(shù)據(jù)，期刊編輯通常不會(huì)要求，審稿人也看不到。

他在報(bào)告中寫道：“我認(rèn)為期刊應(yīng)該假設(shè)所有提交的論文都可能存在缺陷，編輯應(yīng)該在發(fā)表隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之前審查個(gè)體患者的數(shù)據(jù)?！?/p>

Carlisle將一些試驗(yàn)稱為“僵尸”試驗(yàn)，因?yàn)樗鼈兛雌饋?lái)像真正的研究，但仔細(xì)審查后發(fā)現(xiàn)它們只有空洞的外殼。他做審稿人時(shí)，拒絕了所有包含有“僵尸”試驗(yàn)的研究。但3年過(guò)去了，其中大多數(shù)研究已經(jīng)發(fā)表在其他期刊上。

事實(shí)上，除了Carlisle研究的麻醉領(lǐng)域外，多年來(lái)，許多科學(xué)家、醫(yī)生和數(shù)據(jù)偵探都認(rèn)為虛假或不可靠的試驗(yàn)非常普遍。他們搜索了女性健康、疼痛研究等多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大量數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不成立的。

這個(gè)問(wèn)題在某種程度上是臭名昭著的論文工廠問(wèn)題的延伸：在過(guò)去的10年里，許多領(lǐng)域的期刊都發(fā)表了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的虛假論文，其中一些是由“論文工廠”生產(chǎn)的。

偽造或生產(chǎn)不可靠的隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)，是一個(gè)特別危險(xiǎn)的威脅。它們不僅與醫(yī)療干預(yù)有關(guān)，還可能成為評(píng)估臨床治療的證據(jù)——醫(yī)療指南經(jīng)常引用此類評(píng)估，而這些指南是醫(yī)生在決定如何治療患者時(shí)的重要參考。

澳大利亞莫納什大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)專家Ben Mol表示，女性健康系統(tǒng)評(píng)價(jià)中包含的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有多達(dá)20%~30%是可疑的。

不過(guò)，也有專家懷疑這個(gè)問(wèn)題是否像最令人震驚的例子所表明的那么嚴(yán)重。英國(guó)利物浦大學(xué)胎兒和孕產(chǎn)婦醫(yī)學(xué)專家?arko Alfirevi?說(shuō)：“我們必須認(rèn)識(shí)到，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有一些人提供了大量可疑的數(shù)據(jù)，但很多學(xué)術(shù)界的學(xué)者們認(rèn)為這是危言聳聽?！?/p>

造假數(shù)據(jù)影響到臨床實(shí)踐

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但如果試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假，就可能嚴(yán)重誤導(dǎo)醫(yī)學(xué)實(shí)踐。

日本骨骼健康研究者Yoshihiro Sato在數(shù)十個(gè)預(yù)防骨折的藥物或補(bǔ)充劑試驗(yàn)中偽造數(shù)據(jù)。Sato于2016年去世。Retraction Watch網(wǎng)站顯示，他有113篇論文被撤回。研究人員發(fā)現(xiàn)，Sato被撤回的27篇論文被88篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)和臨床指南引用，其中一些為日本骨質(zhì)疏松癥治療的方法提供了參考。

英國(guó)阿伯丁大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究員Alison Avenell表示，如果Sato的試驗(yàn)被排除在外，大約一半的綜述中的一些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)發(fā)生變化。“它可能導(dǎo)致人們沒(méi)有得到更有效的骨折預(yù)防治療。”

研究人員擔(dān)心，在某些領(lǐng)域，來(lái)自不同研究團(tuán)隊(duì)的大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能不可靠。

2018年，研究人員發(fā)表了一篇綜述探討給剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦服用類固醇，是否有助于減少嬰兒的呼吸問(wèn)題。Mol表示，類固醇對(duì)嬰兒的肺部有益，但可能對(duì)大腦造成傷害，在嬰兒早產(chǎn)時(shí)，益處通常大于傷害，但在妊娠后期使用時(shí)，情況不太明確。

2018年，希臘塞薩洛尼基亞里士多德大學(xué)的產(chǎn)科專家Alexandros Sotiriadis領(lǐng)導(dǎo)分析了對(duì)妊娠后期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦使用類固醇的證據(jù)。他們最終選擇了四組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：一項(xiàng)來(lái)自2005年的英國(guó)研究，有超過(guò)940名參與者；三項(xiàng)埃及試驗(yàn)在2015年至2018年間進(jìn)行，另外又增加了3000人進(jìn)入證據(jù)庫(kù)。得出的結(jié)論是：類固醇“可能”會(huì)降低呼吸問(wèn)題的發(fā)生率——隨后被引用在200多篇文獻(xiàn)和一些臨床指南中。

然而，2021年1月，Mol和其他人對(duì)這些論文進(jìn)行了更深入的研究。他指出，同一試驗(yàn)的結(jié)束日期在不同的論文中不一致。同時(shí)Mol也對(duì)其他的數(shù)據(jù)提出了質(zhì)疑。他寫信給作者，但并未得到令人滿意的回復(fù)。其中一名作者告訴Mol，他在搬家時(shí)丟失了數(shù)據(jù)。

2021年12月，Sotiriadis團(tuán)隊(duì)更新了其綜述內(nèi)容：排除了除英國(guó)研究之外的所有研究。他們是在非營(yíng)利的民間學(xué)術(shù)團(tuán)體Cochrane的指導(dǎo)意見之下作出的更改，Cochrane的研究誠(chéng)信團(tuán)隊(duì)提出：作者應(yīng)嘗試識(shí)別“有問(wèn)題”或“不值得信賴”的試驗(yàn)，并將其從綜述中排除。

Sotiriadis團(tuán)隊(duì)表示，由于只剩下一項(xiàng)試驗(yàn)，因此“數(shù)據(jù)不足”，無(wú)法得出有關(guān)類固醇的確切結(jié)論。

總體而言，Mol和他的同事指出了超過(guò)800篇已發(fā)表的醫(yī)學(xué)研究論文的問(wèn)題，其中至少有500篇關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。到目前為止，這項(xiàng)工作已導(dǎo)致80多篇論文被撤回和50多篇論文被表達(dá)關(guān)注。

怎么判斷是否可信？

Sotiriadis認(rèn)為“Mol是檢測(cè)和打擊數(shù)據(jù)偽造領(lǐng)域的先驅(qū)”，但他否認(rèn)是依賴Mol的工作而做出的更新。Sotiriadis表示，他的團(tuán)隊(duì)遵循了旨在檢查“可信度”的篩選協(xié)議。該協(xié)議提供了作者應(yīng)遵循的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)清單，以檢查隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的可信度。例如，試驗(yàn)是否前瞻性注冊(cè)；該研究是否沒(méi)有異常統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，比如參與者身高、體重或其他特征的平均值分布過(guò)窄或過(guò)寬，以及其他危險(xiǎn)信號(hào)。如果未通過(guò)前述檢查，那么審閱者將被指示聯(lián)系原始研究作者，如果答復(fù)不充分，則排除該研究。

對(duì)于Sotiriadis來(lái)說(shuō)，該方案的優(yōu)點(diǎn)在于避免了他不得不宣布試驗(yàn)有缺陷或欺詐。它們只是沒(méi)有通過(guò)可信度測(cè)試。

這留下另一個(gè)有爭(zhēng)議的話題：可信度檢查在某些時(shí)候是否對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的作者不公平？究竟檢查哪些內(nèi)容才能將不可信的研究審查出來(lái)？

2021年，Cochrane高級(jí)研究誠(chéng)信編輯Lisa Bero指出，關(guān)于可信度篩選，目前沒(méi)有有效的、普遍認(rèn)可的方法?！皩⒄嬲难芯垮e(cuò)誤歸類為有問(wèn)題的研究可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論，這種錯(cuò)誤分類還可能致使作者的聲譽(yù)受損，產(chǎn)生法律糾紛以及倫理問(wèn)題?！?/p>

目前，有多種可信度篩選協(xié)議在發(fā)揮作用。例如，2020年Avenell和其他人發(fā)表了名為“REAPPRAISED”的清單，這是一份面向期刊編輯的檢查清單。

在Alfirevi?看來(lái)，審稿人使用哪種可信度檢查并不重要，只要他們采取措施更仔細(xì)地審查隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)即可。

要求提供原始參與者數(shù)據(jù)

Carlisle表示，期刊應(yīng)該要求作者分享原始參與者數(shù)據(jù)。許多對(duì)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)造假感到擔(dān)憂的研究人員贊同Carlisle的觀點(diǎn)。

英國(guó)曼徹斯特大學(xué)健康研究員Jack Wilkinson說(shuō)：“要求分享原始數(shù)據(jù)是一個(gè)好政策。我們一直以來(lái)的立場(chǎng)都是相信研究，但我們的立場(chǎng)很天真?！比欢?，這一建議與大多數(shù)醫(yī)學(xué)期刊當(dāng)前的做法背道而馳。

2016年，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（ICMJE）提議，要求隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行強(qiáng)制性數(shù)據(jù)共享。但是這一提議遭到了反對(duì)，很多人認(rèn)為共享數(shù)據(jù)會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)參與者隱私泄露，以及數(shù)據(jù)存檔資源的可用性問(wèn)題。

因此，在2017年更新的指南中，ICMJE僅鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享，并要求說(shuō)明是否共享以及在何處共享數(shù)據(jù)。ICMJE秘書長(zhǎng)Christina Wee表示，強(qiáng)制共享原始參與者數(shù)據(jù)的可行性不足，不過(guò)該委員會(huì)今后可能會(huì)重新審視其做法。

許多醫(yī)學(xué)期刊的出版商表示，根據(jù)ICMJE的建議，他們不要求試驗(yàn)作者提供原始參與者數(shù)據(jù)。然而，一些期刊已經(jīng)先行一步，他們明確要求作者必須提供原始參與者數(shù)據(jù)?！按蠖鄶?shù)作者在被告知需要提供數(shù)據(jù)時(shí)都會(huì)提供?！盋arlisle說(shuō)。

Wilkinson表示，對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行審查是一項(xiàng)耗時(shí)的工作，這大大增加了審稿人的負(fù)擔(dān)。除了要求數(shù)據(jù)外，研究誠(chéng)信專家還建議期刊編輯可以加快決策過(guò)程。

2023年4月，英國(guó)議會(huì)發(fā)布了一份關(guān)于可重復(fù)性和研究完整性的報(bào)告。報(bào)告指出，當(dāng)學(xué)術(shù)界提出問(wèn)題時(shí)，出版商發(fā)表更正或撤回研究報(bào)告的時(shí)間應(yīng)不超過(guò)兩個(gè)月。

Avenell說(shuō)：“如果期刊真的撤銷了論文，就應(yīng)該要求作者改正他們的工作，但這種情況很少發(fā)生?！崩?，2022年，Avenell的團(tuán)隊(duì)發(fā)布報(bào)告稱，他們?cè)磸?fù)給88篇引用了Sato撤稿試驗(yàn)的作者和期刊編輯發(fā)郵件，告知他們的研究綜述中包含了被撤銷的研究，但很少得到回應(yīng)。目前，只有11篇研究綜述得到了更新，這表明作者和編輯通常不關(guān)心更正綜述。這讓Avenell的團(tuán)隊(duì)感到沮喪，但他們并不意外。

然而，一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題是，為什么會(huì)有如此多的可疑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)產(chǎn)生？Mol根據(jù)自己的調(diào)查經(jīng)驗(yàn)，把責(zé)任歸咎于缺乏監(jiān)督、基于論文發(fā)表數(shù)量來(lái)推動(dòng)學(xué)術(shù)發(fā)展的膚淺評(píng)估方式，以及機(jī)構(gòu)和期刊對(duì)不良行為缺乏嚴(yán)格的檢查。

“當(dāng)這些東西不斷被生產(chǎn)出來(lái)時(shí)，就像撲滅一場(chǎng)野火，最終卻以失敗告終?！盋arlisle說(shuō)，“解決的方法必須從源頭抓起?！?/p>

參考鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-023-02299-w

（原標(biāo)題為《1/4臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假，“致命缺陷”如何避免？》）