·“很多年前科學(xué)家就開始了對不可成藥靶點的研究，也有很多類似藥物進入了臨床試驗階段。雖然這項研究的概念和手段不算是原創(chuàng)，但是要實現(xiàn)這樣的結(jié)果，特別是針對一個突變蛋白的激活態(tài)，其實需要經(jīng)過大量深入嚴謹?shù)墓ぷ鳌！?/u>

當(dāng)?shù)貢r間8月17日，《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)文稱，美國精準(zhǔn)腫瘤學(xué)醫(yī)藥企業(yè)Revolution Medicines和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Cente）的科學(xué)團隊展示了使用小分子藥物靶向“不可成藥”靶點的新策略。

KRAS蛋白曾經(jīng)是著名的“不可成藥”靶點。在這項研究中，科學(xué)家們試圖開發(fā)針對激活狀態(tài)的KRAS G12C突變體的抑制劑。最終，他們開發(fā)了基于化合物RMC-4998的激活態(tài)KRAS G12C分子膠抑制劑——RMC-6291。

目前，RMC-6291已進入1/1b期臨床試驗，正在攜帶KRAS G12C突變體的實體瘤患者中評估其安全性并進行劑量優(yōu)化，最初的研究將聚焦于非小細胞肺癌患者，并可能包括結(jié)直腸癌患者。

在本次實驗中，研究人員將注意力放在一個名為CYPA的分子伴侶蛋白上，CYPA最初作為免疫抑制藥物環(huán)孢菌素A（cyclosporin A）的受體被發(fā)現(xiàn)。它與環(huán)孢菌素A結(jié)合之后，能夠與鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）形成復(fù)合體并抑制磷酸酶活性。有趣的是，CYPA或環(huán)孢菌素A并不能獨自與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合。這一作用揭示了分子膠的作用機制——小分子藥物可以將兩個原本沒有相互作用的蛋白拉到一起來產(chǎn)生活性。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊嘗試對與CYPA結(jié)合的天然產(chǎn)物進行改造，經(jīng)過多輪基于結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)化，研究人員發(fā)現(xiàn)了名為RMC-4998的候選分子膠化合物。

論文作者指出，CYPA與激活狀態(tài)下KRAS G12C突變體結(jié)合的界面包含了多個氨基酸之間的相互作用，這種作用機制讓分子膠藥物能以更高的選擇性靶向抑制KRAS G12C的活性。而且，由于分子膠介導(dǎo)的相互作用，藥效更不容易因為KRAS G12C或CYPA蛋白上出現(xiàn)的基因突變而受到抑制，這意味著針對RMC-4998和RMC-6291的耐藥性突變更難產(chǎn)生，因此它們在臨床應(yīng)用中可能表現(xiàn)出更持久的療效。

同期發(fā)布的評論文章指出，這種結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、理性設(shè)計和醫(yī)藥化學(xué)的設(shè)計方法，與高通量篩選相結(jié)合，有望更快開發(fā)分子膠療法，靶向多種“不可成藥”靶點。

這并非醫(yī)學(xué)界第一次打破KRAS不可成藥“魔咒”。此前，科學(xué)家曾發(fā)現(xiàn)KRAS G12C突變體的半胱氨酸可以被共價小分子藥物靶向，這一突破最終帶來了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的兩款KRAS抑制劑——sotorasib和adagrasib，用于治療至少接受過一種前期全身治療的KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，不過這些抑制劑均靶向KRAS G12C突變體的失活狀態(tài)，而且患者可能在接受治療后產(chǎn)生耐藥性。

在清華大學(xué)、比爾及梅琳達·蓋茨基金會和北京市政府共同發(fā)起成立的獨立運營、非營利性全球公共衛(wèi)生與藥物創(chuàng)新機構(gòu)——全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任、清華大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)院院長丁勝看來，此項研究的意義在于工作量大、投入大，研究手段嚴謹深入?！捌鋵嵑芏嗄昵翱茖W(xué)家就開始了對不可成藥靶點的研究，也有很多類似藥物進入了臨床試驗階段。雖然這項研究的概念和手段不算是原創(chuàng)，但是要實現(xiàn)這樣的結(jié)果，特別是針對一個突變蛋白的激活態(tài)，其實需要經(jīng)過大量深入嚴謹?shù)墓ぷ??！倍俦硎?，實際上并非所有分子設(shè)計都能做到概念和手段都十分清晰，這就需要不斷做出調(diào)整和更改，且該實驗由制藥公司牽頭主導(dǎo)，所以投入比一般學(xué)校的實驗室更多。

美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士周葉斌向澎湃科技解釋，傳統(tǒng)小分子藥物往往是直接激活或抑制一個蛋白質(zhì)，這只能適用于部分靶點，也就帶來了“不可成藥靶點”的概念。KRAS是經(jīng)典的不可成藥靶點，因為它作為一個激酶和底物，結(jié)合能力非常強，傳統(tǒng)小分子根本沒法插足。但KRAS G12C的突變，讓KRAS出現(xiàn)了傳統(tǒng)小分子能成藥的氨基酸位點，這也是多個現(xiàn)在上市以及在研的KRAS藥物的成藥機理。不過，周葉斌也表示，這仍然是一種偶然獲得的成藥可能。要讓更多不可成藥靶點成藥，就需要超越傳統(tǒng)小分子制藥技術(shù)。

據(jù)周葉斌介紹，現(xiàn)在比較熱門的技術(shù)有兩種，一種是PROTAC雙頭分子，它一頭和靶點結(jié)合，另一頭和降解蛋白質(zhì)的蛋白酶結(jié)合，能專門把某個蛋白降解掉，而不需要小分子直接抑制某個蛋白。另一種就是此實驗中采用的分子膠技術(shù)，這類小分子可以把兩個蛋白結(jié)合起來，產(chǎn)生新的作用。比如在此研究中，分子膠把KRAS和另一種蛋白綁在一起，就阻斷了KRAS本身的功能。

“PROTAC和分子膠目前都還在驗證階段。最缺一個成功藥物來證實這兩個技術(shù)的可行性和有效性。同時，從應(yīng)用前景來說，這類新技術(shù)都可以看作一種全新的制藥方式，如果能有一個藥物驗證成功，就有可能打開一個全新的制藥方法，也能幫助我們大概確定適合這些技術(shù)的靶點特征，會大大擴展?jié)撛诘男滤幯邪l(fā)可能?！敝苋~斌說。