·“K藥目前逐漸進入平臺期，和樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合是其擴展適應(yīng)癥的關(guān)鍵方向，這一系列失敗意味著這個方向不可行，這對默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到其能否防止競爭對手搶奪市場。”

·“K藥加樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合失敗，首先說明免疫加靶向不能協(xié)同。對規(guī)范肺腺癌治療方案的選擇有啟示意義。這個組合被證明二者疊加使用沒有特別的效果，既堅定了靶向藥物的作用立場，又否定了聯(lián)合免疫治療后療效疊加的幻想。”

9月22日，跨國藥企默沙東（MRK.US）和衛(wèi)材（4523.T）聯(lián)合對外宣布，默沙東開發(fā)的明星抗癌藥物可瑞達（Keytruda，帕博利珠單抗注射液，簡稱K藥）與衛(wèi)材開發(fā)的抗血管生成藥物樂衛(wèi)瑪（Lenvima，侖伐替尼）聯(lián)用（以下簡稱“可樂組合”），在針對非小細胞肺癌（NSCLC）的兩項III期臨床試驗LEAP-006研究和LEAP-008研究中，均未達到總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）雙主要終點。

這兩項試驗的失敗意味著“可樂”組合在非小細胞肺癌領(lǐng)域的探索全面折戟。

K藥是公認的新一代“準藥王”，2022年，它為默沙東帶來209.37億美元的收入，艾伯維（ABBV.US）的“藥王”Humira（修美樂，阿達木單抗注射液）2022年銷售額為212.37億美元，險勝K藥。進入2023年，K藥的銷售額不負眾望，根據(jù)默沙東2023年一季報，默沙東人用藥物整體營收127億美元，K藥賣出58億美元，占比約46%。

K藥說明書顯示，其在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的適應(yīng)癥已經(jīng)超過30項，包括黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等。截至2023年9月，K藥在中國已斬獲11項適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、（鱗狀或非鱗狀）非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肝細胞癌和三陰性乳腺癌等。

更多的適應(yīng)癥仍在探索中。默沙東新聞稿稱，目前有超過1600項試驗研究K藥在各種癌癥和治療環(huán)境中的應(yīng)用。默沙東一直在尋找K藥的“黃金搭檔”，“可樂”組合曾被認為是免疫治療加靶向治療的“王牌”組合。

近日，藥企從業(yè)者、美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校（The University of Alabama at Birmingham）遺傳學(xué)博士周葉斌向澎湃科技表示，從藥企競爭的角度來講，K藥目前逐漸進入平臺期，和樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合是其擴展適應(yīng)癥的關(guān)鍵方向，“可樂”組合的失敗對默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到默沙東能否防止競爭對手搶奪市場。

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科主治醫(yī)師唐東方表示，“可樂”組合失敗首先說明免疫加靶向不能協(xié)同。同時，這對規(guī)范肺腺癌治療方案的選擇也有啟示意義，他指出，“肺腺癌基因突變采用靶向藥，尤其是第三代，效果已經(jīng)很好了，但有些醫(yī)生還會讓病人再用上免疫抑制劑，實則勞命傷財。”

三項非小細胞肺癌臨床試驗悉數(shù)失利

據(jù)默沙東新聞稿介紹，K藥是一種抗程序性死亡受體-1（PD-1）療法，通過提高人體免疫系統(tǒng)的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。它是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能同時影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

衛(wèi)材新聞稿顯示，樂衛(wèi)瑪是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除了抑制正常的細胞功能外，樂衛(wèi)瑪還抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展有關(guān)的其他激酶，包括成纖維細胞生長因子 （FGF） 受體 FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體 α （PDGFRα）、KIT 和 RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與單獨治療相比，樂衛(wèi)瑪減少了腫瘤相關(guān)巨噬細胞，增加了活化的細胞毒性T細胞，并與抗PD-1單克隆抗體聯(lián)合使用表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性。

LEAP-006是一項隨機、安慰劑對照的3期試驗（ClinicalTrials.gov，NCT03829319），招募約748名患者，旨在評估“可樂組合+化療”對比“K藥+化療”（標(biāo)準療法）在一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者中的療效與安全性。

LEAP-008是一項隨機、開放標(biāo)簽的3期試驗（ClinicalTrials.gov，NCT03976375），招募約422名患者，旨在評估在PD-（L）1+化療治療后，病情仍進展的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中，“可樂組合+化療”對比目前的二線標(biāo)準療法多西他賽的療效和安全性。

在這兩項研究的最終分析中，與對照組相比，接受“可樂”組合治療的患者的總生存期沒有改善，在兩項研究的中期分析中，接受“可樂”組合治療的患者的無進展生存期或關(guān)鍵次要終點客觀緩解率（ORR）也未達到統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善。

默沙東新聞稿稱，LEAP-006和LEAP-008試驗的結(jié)果不影響目前批準的“可樂”組合或LEAP臨床項目其他正在進行臨床試驗的適應(yīng)癥。

肺癌是目前全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）統(tǒng)計，2020年，中國新發(fā)肺癌病例數(shù)為81.6萬，占新發(fā)癌癥病例數(shù)的17.9%；肺癌死亡病例數(shù)為71.5萬，占癌癥死亡病例數(shù)的23.8%。非小細胞肺癌是肺癌的主要亞型，約占所有病例的85%。由于疾病進展較快，患有高度晚期、轉(zhuǎn)移性（IV期）肺癌患者的五年存活率估計僅為2％。

K藥是治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的王者，已斬獲四個相關(guān)適應(yīng)癥（其中三個為一線治療），分別為：作為單藥一線治療用于腫瘤PD-L1高表達（TPS≥50%）、EGFR/ALK基因突變陰性非小細胞肺癌，聯(lián)合化療一線治療非鱗非小細胞肺癌，以及聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細胞肺癌，作為單藥治療用于IB期（T2a≥4cm）、II期或IIIA期非小細胞肺癌成人患者在切除腫瘤和鉑類化療后的輔助治療。

但默沙東仍未滿足，試圖用“可樂”組合繼續(xù)在非小細胞肺癌領(lǐng)域開疆拓土。2018年3月，默沙東和衛(wèi)材簽署了總額高達58億美元的合作協(xié)議，開發(fā)樂衛(wèi)瑪單藥以及與K藥聯(lián)用，用于多種類型腫瘤的治療。為此，默沙東和衛(wèi)材啟動了LEAP臨床研究項目，評估“可樂”組合用于子宮內(nèi)膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌這6大類型癌癥的11個適應(yīng)癥、12項臨床試驗。

在LEAP臨床研究項目中，“可樂”組合用于非小細胞肺癌的療效評估共包括LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008三項臨床試驗。

早在2021年，LEAP-007試驗就已經(jīng)宣告失敗。LEAP-007旨在評估可樂組合與“K藥+安慰劑”在一線治療非小細胞肺癌患者中的療效。該研究的試驗結(jié)果在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）上被公布，其顯示，研究達到了無進展生存期的主要終點和客觀緩解率的次要終點，但錯過了最重要的主要終點總生存期。有觀點認為，“可樂”組合錯失總生存期終點或與較大毒性相關(guān)，這些毒性消耗了藥物有效性帶來的潛在益處。

免疫與靶向療法不可協(xié)同？

周葉斌向澎湃科技表示，對于“可樂”組合的失敗，業(yè)界已有預(yù)期。從藥企競爭的角度來講，K藥目前逐漸進入平臺期，和樂衛(wèi)瑪?shù)慕M合是其擴展適應(yīng)癥的關(guān)鍵方向，這一系列失敗意味著這個方向不可行，這對默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到其能否防止競爭對手搶奪市場。

從更廣泛的研發(fā)角度，周葉斌表示：“免疫治療和激酶抑制劑的組合曾經(jīng)被寄予厚望，目前看來過去太樂觀了。免疫抑制劑和多種絡(luò)氨酸激酶抑制劑單獨使用在不少癌癥里顯示出成功的療效，二者聯(lián)合本來是擴展兩類藥適用人群的希望，如今產(chǎn)生如此廣泛的失敗，可能會影響這兩類藥的擴展前景?！?/p>

非小細胞肺癌并不是“可樂”組合唯一失利的領(lǐng)域。2023年4月，“可樂”組合一線治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究結(jié)果顯示失敗，其治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的III期LEAP-017研究也未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，默沙東和衛(wèi)材叫停了這兩項研究。目前，“可樂”組合的臨床試驗已失利過半，僅有宮頸癌和腎癌兩個適應(yīng)癥獲批。

唐東方向澎湃科技表示：“默沙東和衛(wèi)材這個組合失敗，首先說明了免疫加靶向不能協(xié)同。從兩者的作用機制可窺一二，一個是酪氨酸激酶抑制劑，一個作用于PD1/PD-L1 信號通路，一個是基因DNA 合成，一個是細胞膜蛋白信號傳導(dǎo)，兩者確實不會產(chǎn)生協(xié)同治療效果?！?/p>

站在臨床使用的角度，唐東方認為，“可樂”組合的失敗，對于肺腺癌的治療方案選擇的規(guī)范也有啟示意義?！艾F(xiàn)在不少醫(yī)生會采取‘流行什么去做什么’的策略，肺腺癌基因突變采用靶向藥，尤其是第三代，效果已經(jīng)很好了，但有些醫(yī)生還會讓病人再用上免疫抑制劑，實則勞命傷財。默沙東這個組合被證明二者疊加使用沒有特別的效果，既堅定了靶向藥物的作用立場，又否定了聯(lián)合免疫治療后療效疊加的幻想?！?/p>

“免疫治療雖然好，也不是一好百好，腫瘤的機制研究還有很長的路要走。特定人群選擇特定治療，才能取得最大療效的同時，避免醫(yī)療資源的浪費。”唐東方說。