·在早期階段，淀粉樣蛋白如果不能被特殊的酶清除干凈，后期就會形成斑塊。隨著時間的推移，這些斑塊隨后會觸發(fā)一系列致命反應(yīng)：它們引發(fā)神經(jīng)炎癥并產(chǎn)生大量的毒性tau。這一連串的反應(yīng)會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。阿爾茨海默病患者死后，從尸體腦中可以發(fā)現(xiàn)這些斑塊。

在人類攻克阿爾茨海默病的戰(zhàn)斗中，淀粉樣蛋白研究一直是先鋒部隊。這些研究所衍生出的臨床藥物，主要是靶淀粉樣蛋白單抗。

最近靶淀粉樣蛋白單抗頻頻登上新聞頭條，主要聚焦于一個名為“侖卡奈單抗”（通用名：Lecanemab，商品名Leqembi）的新藥。2023年1月，它取得美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的“加速批準(zhǔn)”。7月6日，它取得FDA的“完全批準(zhǔn)”。

侖卡奈單抗成為新聞焦點(diǎn)，引起人們對靶向淀粉樣蛋白治療的關(guān)注。靶向淀粉樣蛋白治療是什么？侖卡奈單抗獲得“完全批準(zhǔn)”有何意義？本文將對此進(jìn)行解釋。

淀粉樣蛋白是“垃圾蛋白”

淀粉樣蛋白的形成是阿爾茨海默病患者腦中特有的重要特征。淀粉樣蛋白是一種粘性分子，這些粘性分子會聚集成塊。大量的證據(jù)顯示，淀粉樣蛋白聚集成塊后，會引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。首先說明，它們本該是以另外一種方式存在的。它們本是嵌入在神經(jīng)元細(xì)胞膜中的另一種蛋白質(zhì)，但是卻從結(jié)構(gòu)中脫離，脫離后成了漂浮體。一旦自由漂浮，它們會聚集在一起形成更大的結(jié)構(gòu)，變成具有粘性的聚合體，積累在腦細(xì)胞間的空隙。這就是早期出現(xiàn)的淀粉樣蛋白。

在早期階段，這些蛋白如果不能被特殊的酶清除干凈，后期就會形成斑塊。隨著時間的推移，這些斑塊隨后會觸發(fā)一系列致命反應(yīng)：它們引發(fā)神經(jīng)炎癥并產(chǎn)生大量的毒性tau。這一連串的反應(yīng)會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。阿爾茨海默病患者死后，從尸體腦中可以發(fā)現(xiàn)這些斑塊。

淀粉樣蛋白形成的斑塊。本文作者供圖

研究持續(xù)進(jìn)行，成果不斷積累

因?yàn)橛羞@樣的重要性，學(xué)界對于淀粉樣蛋白的研究一直沒有停下來。多年來在這個領(lǐng)域已經(jīng)積累了豐富研究，近期又添加不少，比如：

1.《科學(xué)》（Science）雜志：首次解析出史上分辨率最高的β淀粉樣蛋白纖維結(jié)構(gòu)。德國和荷蘭的研究人員利用冷凍電鏡技術(shù)、固態(tài)核磁共振光譜技術(shù)和X射線衍射技術(shù)，解析出高分辨率的β淀粉樣蛋白纖維。這個研究幫助說明蛋白分子如何成層地交錯排列在一起，形成所謂的原纖維（protofilament），而多個原纖維會生成斑塊。

2.《美國科學(xué)院院報》（ PNAS）：研究揭示β-淀粉樣蛋白聚集體結(jié)構(gòu)，揭秘阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展過程。美國賓漢頓大學(xué)和科羅拉多丹佛大學(xué)的研究人員使用高分辨率的固態(tài)核磁共振波譜來研究這些纖維。他們的工作揭示了這些纖維可能在人腦淀粉樣沉積的分子結(jié)構(gòu)中具有重要的變異。更重要的是，纖維可以作為進(jìn)一步纖維沉積的“種子”，這是阿爾茨海默病的一個潛在危險因素。

3.《科學(xué)》雜志子刊：淀粉樣蛋白激活病理性的GSK3β/tau級聯(lián)反應(yīng)。美國阿拉巴馬大學(xué)的研究人員揭露淀粉樣蛋白如何劫持去甲腎上腺素信號來激活病理性的GSK3β/tau級聯(lián)反應(yīng)。研究人員表示：淀粉樣蛋白是致病元兇，靶蛋白治療是正確方向，只是也需要注意多重的機(jī)制通道。

靶淀粉樣蛋白治療

根據(jù)這些研究所開發(fā)出來的藥物被統(tǒng)稱為：靶淀粉樣蛋白藥。這一類藥物的作用機(jī)制類似：透過消除淀粉樣蛋白，以控制或改善疾病的進(jìn)程。這類藥物中最值得關(guān)注的是侖卡奈單抗。證據(jù)顯示：侖卡奈單抗減少臨床認(rèn)知衰退方面具有高度顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。 

1. 接受治療6個月時出現(xiàn)統(tǒng)計顯著區(qū)別；

2. 接受治療18個月后認(rèn)知衰退的幅度減緩27%（對比不用藥的患者）。

這里的“認(rèn)知衰退”主要是根據(jù)CDR-SB評估。CDR-SB是一種數(shù)字量表，用于量化癡呆的各種嚴(yán)重程度?；趯D患者及其家庭/護(hù)理人員進(jìn)行訪談，具備資質(zhì)的醫(yī)療專業(yè)人員對認(rèn)知和功能表現(xiàn)六個領(lǐng)域進(jìn)行評估：記憶、定向、判斷和解決問題的能力、社區(qū)事務(wù)、家務(wù)與業(yè)余愛好、個人自理能力。六個領(lǐng)域的總分為CDR-SB的分?jǐn)?shù)，CDR-SB也被用作評估針對AD早期階段的治療藥物有效性的適合量表。 

Clarity AD研究

上述的治療成果證據(jù)來自一個大型的研究，研究的名字叫 Clarity AD： 

1. Clarity AD 是一項安慰劑對照，針對早期阿爾茨海默病患者的全球多中心研究。 

2. 全球納入1795位患者，包含不同的種族。受試者以 1:1 的比例分配到安慰劑組或治療組。 

3. 治療組每兩周給予 10 mg/kg 的侖卡奈單抗。安慰劑組和侖卡奈單抗組的基線特征相似且匹配。  

4. 接受治療6個月時，侖卡奈單抗組就與安慰劑組出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著區(qū)別。所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)也出現(xiàn)統(tǒng)計顯著改善。 

5. 接受治療18個月后，治療組實(shí)現(xiàn)完成主要終點(diǎn)（臨床衰退幅度，這是根據(jù)CDR-SB評估，見后面說明），而且與安慰劑組相比衰退幅度減緩27%。

6. 從6個月開始，并在所有的時間點(diǎn)，上述的差異一直恒存。 

7. 侖卡奈單抗的ARIA發(fā)病率（癥狀性2.8%，影像性12.5%）符合預(yù)期的范圍內(nèi)。 

淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病患者的腦中形成并聚集成塊，侖卡奈單抗是一種靶向淀粉樣蛋白的藥物。最新研究表明，侖卡奈單抗可以減緩認(rèn)知衰退，并已在大型研究中顯示出顯著的臨床效果。

侖卡奈單抗獲得美國FDA的完全批準(zhǔn)，表明該藥物已經(jīng)經(jīng)過更全面的研究和數(shù)據(jù)證明其安全性和有效性。聯(lián)邦醫(yī)療保險將覆蓋侖卡奈單抗的費(fèi)用，這將對阿爾茨海默病的臨床局面產(chǎn)生重大影響，使醫(yī)生能夠更好地應(yīng)對這一疾病。此外，侖卡奈單抗已經(jīng)成功進(jìn)入美國醫(yī)保，為其在中國的應(yīng)用之路提供參考，有望早日獲得中國的批準(zhǔn)，造福更多中國患者及其家人。

（作者楊釗，系上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師，主要研究方向?yàn)樯窠?jīng)肌肉病及神經(jīng)免疫病，擅長神經(jīng)內(nèi)科常見病、罕見病、復(fù)雜病的診治?，F(xiàn)任上海市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科?？品謺窠?jīng)肌病與電生理學(xué)組委員。）

參考資料：

1. https://www.nytimes.com/2023/07/06/health/alzheimers-leqembi-medicare.html （紐約時報，2023年7月6日）

2. UPDATED INFORMATION: June 9, 2023: Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting Announcement. Retrieved June 8, 2023, from https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-information-june-9-2023-meeting-peripheral-and-central-nervous-system-drugs-advisory#event-materials

3. DA adcomm votes unanimously in favor of full approval for Eisai's new Alzheimer's drug. Retrieved June 9, 2023 from https://endpts.com/fda-adcomm-votes-unanimously-in-favor-of-full-approval-for-eisais-new-alzheimers-drug/