【編者按】偏頭痛是位列第二的常見神經系統(tǒng)失能性疾病，2009年的流行病學調查顯示，中國18-65歲人群偏頭痛年患病率達到9.3%。其不但與焦慮抑郁、睡眠障礙等存在共病關系，部分研究發(fā)現(xiàn)其可能增加罹患認知功能障礙和心腦血管疾病的風險。

當下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫(yī)師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預防性治療不足、鎮(zhèn)痛藥物使用過度等情況。隨著國內外偏頭痛相關研究進展，特別是降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點的發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的治療手段日益更新。

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師康文巖擁有豐富的神經內科疾病診療經驗，并利用海南樂城醫(yī)療先行區(qū)及瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院的平臺，先后參與從國外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠單抗等CGRP新型偏頭痛藥物。他將用十篇文章細數“偏頭痛”這個疾病的方方面面。

頭痛是困擾人群健康的一項重要癥狀，長期頭痛的患者難以離開藥物。有些患者在頭痛發(fā)作時為了盡快解除痛苦，會選擇服用止痛藥物，開始時止痛效果不錯，患者逐漸習慣一有頭痛就服藥，療效不佳時還會增加止痛藥物的使用劑量和頻率。

然而有些患者每次頭痛發(fā)作都吃止痛藥，但頭痛的頻率反而增加了，并且程度加深了，這種情況很可能是出現(xiàn)了繼發(fā)性的頭痛，叫做藥物過度使用性頭痛（medication-overuse headache，MOH），這促使了原有的頭痛轉為了慢性，極大地影響了患者的正常生活學習或工作。

但這一現(xiàn)象往往容易被忽視，患者容易理解為藥物療效減退，繼續(xù)加大劑量和使用頻率，從而進一步加重病情。

然而，這并不意味著患者頭痛起來只能靠忍，不能吃藥，而是應該更加科學地用藥，比如控制易引發(fā)MOH藥物的使用頻率，或選擇使用無MOH風險的止痛藥等。本文將帶您進一步了解MOH及其應對方法。

醫(yī)患對MOH的認知程度及臨床診療率仍然較低

MOH作為一種慢性繼發(fā)性頭痛，主要由原發(fā)性頭痛患者頻繁或定期使用止痛藥或急性抗偏頭痛藥物引起[1]。

國際頭痛分類第三版（ICHD-3）對MOH的定義為[2]：患者在原發(fā)性頭痛的基礎上，目前每個月存在頭痛癥狀≥15天；每月規(guī)律服用一種或多種用于急性和/或對癥治療頭痛的藥物，超過3個月（每月麥角胺、曲普坦、阿片類藥物或復方止痛藥或任意急性藥物混合使用≥10天，單純鎮(zhèn)痛藥使用≥15天）；同時不符合ICHD-3的其他診斷。

世界疾病負擔調查結果顯示，全球約有6300萬MOH患者，世界范圍內MOH發(fā)病率約為1%-2%，在慢性每日頭痛患者中約占11%-70%[3]。中國MOH發(fā)病率約為普通人口的0.6%[4]。MOH可能導致殘疾，損害患者生活質量[4]，且治療費用高昂，給個人及社會帶來巨大的負擔。有研究顯示，平均每位MOH患者每年經濟負擔是偏頭痛患者的3倍，是緊張型頭痛患者的14倍[5]。

當前MOH仍然缺乏足夠的重視和診療。國外研究顯示，近80%的人不知道經常使用止痛藥治療頭痛可能會導致 MOH[6]。在我國，MOH的診斷率僅為0.8%，發(fā)病10年以上未得到診斷的患者約25%[4]。

常見的可導致MOH的藥物

患有MOH的患者通常有先前存在的頭痛疾病，最常見的是慢性偏頭痛或緊張性頭痛[7]。先前存在的原發(fā)性頭痛疾病中，頭痛頻率的增加可能導致藥物使用頻率的增加，在這個過程中，堅持過度使用頭痛治療藥物，構成了MOH發(fā)生的基礎。常見的可導致MOH的藥物包括：

單純鎮(zhèn)痛藥：非甾體類抗炎藥（阿司匹林、萘普生、布洛芬等），對乙酰氨基酚等；

復方鎮(zhèn)痛藥： 由兩種或以上止痛藥成分或其輔助藥組成的止痛藥物，如對乙酰氨基酚/曲馬多復方制劑、多種含咖啡因的復方處方藥和非處方藥等，比如市面上常用的去痛片，頭痛粉，散列痛等等；

曲普坦類藥物：舒馬曲坦、扎曲普坦、曲普坦等；

阿片類藥物；

麥角胺類藥物；

巴比妥類藥物。

易導致MOH的偏頭痛急性期治療藥物及其用藥頻率通常為：（1）非甾體抗炎藥每月使用超過15 天；（2）曲普坦類藥物每月使用超過10 天；（3）阿片類藥物每月使用超過10 天；（4）含咖啡因的復方制劑每月使用超過10 天[2, 8]。

與非過度用藥患者相比，過度用藥的患者更有可能服用曲坦類，其次是阿片類和巴比妥類藥物[8]。與其他藥物相比，曲普坦類藥物誘發(fā)MOH的速度更快，所需劑量更低[9]。

MOH的其他危險因素

MOH 是一種過度使用治療藥物與易感患者之間的相互作用。多種遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)病過程中發(fā)揮作用，各種因素相互作用，決定 MOH 的發(fā)展和病程。

除過度使用藥物外，MOH發(fā)生的危險因素包括先前存在原發(fā)性頭痛或其它類型疼痛，吸煙，女性，缺乏身體活動或高體重指數，較低的社會經濟地位和受教育程度，以及焦慮抑郁等[7, 10]。

MOH潛在的遺傳風險因素包括血管緊張素轉換酶（ACE）多態(tài)性，腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）多態(tài)性，兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）多態(tài)性，血清素轉運蛋白（SERT）多態(tài)性等[10]。

MOH的發(fā)生機制

目前MOH的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與藥物過度使用等因素促進疼痛調節(jié)紊亂和中樞敏化有關。此過程中參與的細胞和分子機制包括三叉神經節(jié)中降鈣素基因相關肽（CGRP）、神經元型一氧化氮合酶（nNOS）上調；血清素能和去甲腎上腺素能信號傳導[11]；中樞三叉神經元感受野擴大、傷害感受性閾值降低；彌散性有毒物質抑制性控制作用減弱，以及皮質擴展性抑制易感性增加等[10, 12]。

MOH的治療

MOH是可以預防和治療的，主要的治療步驟包括[7]：

健康教育：教育患者提高對 MOH 的認識和治療動機非常重要。應該告知患者有關MOH的概念，頻繁使用急性藥物如何導致更頻繁的頭痛，以及在治療MOH時應限制過度使用藥物。

戒斷治療：停用最初導致MOH的藥物，包括完全直接停藥和逐步停藥。大多數藥物可以立即停用，包括曲普坦類、麥角胺類、對乙酰氨基酚、阿司匹林等。有些藥物突然停藥會出現(xiàn)嚴重的撤藥癥狀，需緩慢停用，如阿片類、苯巴比妥類。

戒斷期間對癥治療：大多數患者在戒斷后第2天至第10天出現(xiàn)戒斷癥狀。最常見的戒斷癥狀是頭痛初始癥狀，伴惡心、嘔吐、心動過速、低血壓、睡眠障礙、焦慮和緊張。對癥治療選擇包括止吐藥/精神安定藥、皮質類固醇、三環(huán)類抗抑郁藥等。

預防性藥物治療：應盡早給予預防性治療,可減少頭痛發(fā)作頻率從而減少止痛藥物的用量?？蛇x用抗癲癇藥物托吡酯、丙戊酸鈉，鈣通道阻滯劑氟桂利嗪，β受體阻滯劑普萘洛爾，三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林，或抗CGRP和CGRP受體的單克隆抗體/小分子拮抗劑等。

其中，靶向CGRP治療可能作為一種有效的MOH預防性治療選擇。臨床研究顯示CGRP受體拮抗劑瑞美吉泮有效緩解偏頭痛的同時未增加MOH風險[13, 14]，瑞美吉泮治療還可減少易引發(fā)MOH藥物用量，如阿片類藥物總體使用下降率可達16.06%[15]，鎮(zhèn)痛藥（包括布洛芬、對乙酰氨基酚、復方鎮(zhèn)痛藥等）和止吐藥（包括昂丹司瓊、異丙嗪、茶苯海明等）的使用患者比例也顯著降低[16]。既往存在MOH的偏頭痛患者接受瑞美吉泮治療后，MOH時點患病率顯著下降[17]。

對比大多數引起MOH的偏頭痛治療藥物，瑞美吉泮不引起MOH的機制可能是由于其作為CGRP受體拮抗劑在突觸后抑制受體的激活，不引起神經遞質釋放改變，不引起三叉神經和中樞疼痛調節(jié)途徑的潛在敏化。

非藥物治療：行為治療、心理治療、枕神經阻滯、枕神經刺激、針灸治療等。

醫(yī)生和患者均應提高對MOH的認識，避免過度使用鎮(zhèn)痛藥物。臨床上應給予MOH足夠的重視，注意識別并及時調整患者的用藥，同時要加強對患者的用藥教育，從而減少MOH的發(fā)生。

抗CGRP和CGRP受體的單克隆抗體/小分子拮抗劑本身無MOH風險，還可能作為一種有效的預防性治療藥物。且現(xiàn)在國內的海南博鰲、深圳大灣區(qū)等先行先試區(qū)已經可以使用部分單抗和小分子拮抗劑瑞美吉泮。同時，瑞美吉泮還是唯一一種既可用于偏頭痛急性治療，又可預防性治療的藥物，對于患者用藥更為靈活和方便。

將來，隨著我們對MOH這一疾病的理解不斷提高，將有助于為慢性頭痛疾病患者提供最佳的管理方案。

（作者楊釗，系上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經內科主治醫(yī)師；作者康文巖，系上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院主任醫(yī)師?！熬劢洉瘛笔强滴膸r醫(yī)生在澎湃科技開設的專欄，聚焦科普神經系統(tǒng)疾病知識，如：腦血管病、帕金森病、癡呆、頭痛、頭暈、肢體麻木、睡眠障礙等，介紹國內外最新神經系統(tǒng)疾病診療技術動態(tài)，分享神經內科疑難危重病例。）

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