外切酶Rat1與Pol II形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)（左模式圖，中和右復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖） 受訪者供圖

遺傳中心法則描述遺傳信息在DNA中儲(chǔ)存，經(jīng)過RNA聚合酶傳遞到中間介質(zhì)mRNA，隨后被核糖體解碼翻譯成蛋白質(zhì)。RNA聚合酶以DNA為模板合成RNA的過程稱為基因轉(zhuǎn)錄，它是基因表達(dá)的第一步，也是基因表達(dá)調(diào)控的重要環(huán)節(jié)。

基因轉(zhuǎn)錄合成mRNA的過程分為起始，延伸和終止三個(gè)階段。近年來mRNA起始合成和延伸的機(jī)制逐漸被揭開。

然而，由于轉(zhuǎn)錄終止的動(dòng)態(tài)特性，mRNA合成終止的機(jī)制仍不清楚。轉(zhuǎn)錄終止是指RNA聚合酶停止mRNA延伸、釋放mRNA、并從DNA上解離的過程。正確的轉(zhuǎn)錄終止對(duì)于基因的正常表達(dá)和RNA聚合酶的高效回收等至關(guān)重要。

2024年3月28日，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/中國科學(xué)院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張余研究組在國際著名學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表題為“Structural basis of exoribonuclease-mediated mRNA transcription termination ”的研究論文，該研究揭示了酵母細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄終止的分子機(jī)制。

真核細(xì)胞RNA聚合酶II（Pol II）的mRNA轉(zhuǎn)錄終止機(jī)制非常保守，其依賴一個(gè)RNA外切酶（酵母Rat1，哺乳動(dòng)物XRN2，植物XRN3）的活性，然而該RNA外切酶終止Pol II mRNA合成的分子機(jī)制尚未闡明。

研究團(tuán)隊(duì)在體外重構(gòu)了外切酶終止Pol II mRNA合成的過程、并解析了外切酶結(jié)合Pol II的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)外切酶穩(wěn)定結(jié)合在Pol II的mRNA通道外側(cè)，直接將Pol II合成的RNA引導(dǎo)到外切酶的活性中心，并且外切酶的結(jié)合能夠促進(jìn)Pol II轉(zhuǎn)錄延伸因子的解離，延緩Pol II的轉(zhuǎn)錄延伸速率。據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)提出了外切酶介導(dǎo)真核細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄終止的分子機(jī)制。

該項(xiàng)研究成功解析了真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄終止?fàn)顟B(tài)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了外切酶終止Pol II mRNA合成的分子機(jī)制，對(duì)理解基因轉(zhuǎn)錄的工作機(jī)制具有重要意義。

中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心張余組博士生曾媛（已畢業(yè)）為論文的第一作者，張余研究員為通訊作者。本課題受到上海市基礎(chǔ)研究特區(qū)計(jì)劃，科技部重點(diǎn)研究計(jì)劃資助。