研究者們?cè)O(shè)計(jì)了多種高臺(tái)實(shí)驗(yàn)，建立了小鼠的恐高行為學(xué)模型。受訪者供圖

研究發(fā)現(xiàn)，視覺輸入是小鼠對(duì)高度反應(yīng)的關(guān)鍵因素，處在黑暗中的小鼠對(duì)高度的恐懼明顯降低。然而通過進(jìn)一步的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的恐高是一種更接近“本能”的反應(yīng)，它并不依賴于初級(jí)視覺皮層的圖像形成視覺處理，而是依賴更加無意識(shí)的非圖像形成視覺回路。

研究確定了從大腦腹側(cè)外側(cè)膝狀體（vLGN）到外側(cè)/腹外側(cè)腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（l/vlPAG）的神經(jīng)元子集回路，并發(fā)現(xiàn)一條連接上丘腦（SC）到外側(cè)后丘腦核（LPMR）的亞皮層視覺通路，它們?cè)诳謶智榫w的發(fā)生和調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。

右上角是研究人員們發(fā)現(xiàn)的兩條神經(jīng)通路示意圖，其中黃色通路介導(dǎo)恐高反應(yīng)，綠色通路抑制恐高反應(yīng)。受訪者供圖

研究人員是怎么通過實(shí)驗(yàn)來探索恐高的神經(jīng)機(jī)制的？怕高就是恐高癥嗎？小鼠的恐高反應(yīng)如何有助于我們理解人類的恐高？性別對(duì)恐高有影響嗎？鍛煉膽量能否改善恐高？為了回答這些問題，澎湃科技近日采訪了該研究的共同通訊作者、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的袁小兵教授。

【對(duì)話】

恐高是一種先天保護(hù)機(jī)制

澎湃科技：恐高有什么癥狀？出現(xiàn)什么樣的反應(yīng)才能被稱為“恐高癥”？

袁小兵（華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授）：目前，西方流行病學(xué)上主要將恐高劃分為三類，第一類最常見的，稱為生理視覺高度失衡，會(huì)發(fā)生在每個(gè)人身上，主要的癥狀是在高處時(shí)會(huì)出現(xiàn)心跳加速、膝蓋無力、發(fā)抖、出汗、眩暈和步態(tài)不穩(wěn)等生理反應(yīng)，這些癥狀是個(gè)體對(duì)于高度刺激的正常反應(yīng)，無需擔(dān)心。

第二類恐高被稱為視覺高度不耐受，在人群中約占1/3，易感人群暴露在高處時(shí)會(huì)表現(xiàn)出明顯的緊張和焦慮，部分人群或許需要接受一定的干預(yù)治療。

第三類即為恐高癥，在人群中約占5%，特點(diǎn)是即使暴露在很低的高處甚至只是聯(lián)想到身處高處時(shí)，都會(huì)出現(xiàn)對(duì)高度的非理性恐懼，這類人群的日常生活被恐高癥嚴(yán)重影響，需要及時(shí)就醫(yī)進(jìn)行治療。

澎湃科技：研究提到所有人都不同程度地對(duì)高度有生理反應(yīng)，這是一種內(nèi)在保護(hù)機(jī)制。這怎么理解？

袁小兵：之所以說恐高反應(yīng)是一種保護(hù)機(jī)制，是因?yàn)閯?dòng)物都具有趨利避害的天性，而從高處墜落的風(fēng)險(xiǎn)是未知和不可控的，本能性的恐高反應(yīng)的存在，使個(gè)體身處高處時(shí)，自然產(chǎn)生緊張、警惕和運(yùn)動(dòng)受限（走不動(dòng)路），避免過度隨意地運(yùn)動(dòng)造成不慎墜落，對(duì)個(gè)體造成巨大的傷害甚至死亡，因而本能性恐高很可能是一種自然賦予人和動(dòng)物的保護(hù)性機(jī)制。但是正如我之前提到的，對(duì)于高度的過度的、非理性的恐懼和反應(yīng)則會(huì)不利于個(gè)體的正常生活，這是我們希望未來通過研究解決的重點(diǎn)問題之一。

澎湃科技：恐高是因?yàn)槟懽有幔磕壳皩?duì)于恐高反應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制解釋主要有哪些？

袁小兵：對(duì)于高度先天的恐懼存在于每個(gè)個(gè)體中，只是程度不同，與“膽量”沒有直接聯(lián)系。恐高癥患者人群中也可能存在一般場(chǎng)合下膽子很大的人。

但不可否認(rèn)的是，膽量以及后天的經(jīng)驗(yàn)或許可以幫助我們克服對(duì)于高度的恐懼，在高處時(shí)表現(xiàn)得更加積極和鎮(zhèn)靜。但從我們目前在小鼠上的研究來看，介導(dǎo)先天恐高情緒產(chǎn)生的主要是皮層下的一條快速反應(yīng)神經(jīng)通路，高度刺激不需要更高等的認(rèn)知中樞進(jìn)行分析判斷就已經(jīng)發(fā)動(dòng)了，并不需要意識(shí)的參與。所以“膽大”的人同樣也會(huì)不由自主地恐高。

在日常生活中，多個(gè)感覺系統(tǒng)接受外界信息輸入，主要包括視覺、前庭和軀體感覺系統(tǒng)，感受身體所處狀態(tài)，協(xié)同維持身體平衡。在多年前心理物理學(xué)家提出一個(gè)假說，認(rèn)為個(gè)體在高處向下方觀看時(shí)，由于下方靜止物體距離眼球距離很遠(yuǎn)，身體輕微晃動(dòng)使視覺系統(tǒng)不易覺察到，而只有增加身體擺動(dòng)的幅度，這種身體偏離平衡的狀況才能夠被視覺系統(tǒng)覺察到，而身體擺動(dòng)幅度增大使前庭及本體感覺產(chǎn)生了強(qiáng)烈的身體失衡信號(hào)，這種視覺系統(tǒng)提供的平衡信息與前庭和軀體感覺系統(tǒng)信號(hào)發(fā)生沖突，個(gè)體此時(shí)更容易出現(xiàn)墜落的感覺以及暈眩感，對(duì)于墜落的害怕會(huì)誘發(fā)個(gè)體的恐懼情緒。

根據(jù)這一假說，恐高反應(yīng)等同于“恐遠(yuǎn)”，但這一假說很難解釋為何當(dāng)人在觀察遠(yuǎn)處的物體時(shí)，不會(huì)感到類似的恐懼?？傊指呔烤故窃鯓右环N感覺，究竟如何形成，涉及什么樣的感知覺機(jī)制，此前并沒有清晰的理論來解釋。

小鼠也怕高

澎湃科技：能否介紹一下研究者們是如何在小鼠身上還原恐高反應(yīng)的？

袁小兵：我們主要是基于人類恐高時(shí)的表現(xiàn)來對(duì)小鼠進(jìn)行觀察和實(shí)驗(yàn)的。考慮到人在恐高時(shí)會(huì)出現(xiàn)心跳加速，運(yùn)動(dòng)受限，降低重心以降低恐懼，出現(xiàn)發(fā)抖的表現(xiàn)，同時(shí)回避高處等反應(yīng)，我們將小鼠放置在高臺(tái)上，對(duì)它們的表現(xiàn)進(jìn)行細(xì)致的觀察，統(tǒng)計(jì)與人類反應(yīng)對(duì)應(yīng)的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)相比放置四周有擋板的高臺(tái)，在開放高臺(tái)上小鼠的表現(xiàn)與人類相似，心跳加速，運(yùn)動(dòng)量降低、很少出現(xiàn)后肢站立（降低重心），減少自我梳理，并出現(xiàn)人在恐懼害怕時(shí)出現(xiàn)的發(fā)抖的表現(xiàn)。同時(shí)，我們對(duì)小鼠在不同高度的開放高臺(tái)上的表現(xiàn)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)小鼠恐高的程度會(huì)在高臺(tái)高度提升到20 cm后達(dá)到飽和，這也與生理視覺高度失衡的人群在高度提升到15-20 m時(shí)對(duì)高度的反應(yīng)會(huì)達(dá)到飽和是類似的。

澎湃科技：小鼠的恐高反應(yīng)與人類的恐高反應(yīng)在何種意義上相關(guān)？我們都知道家里的老鼠能夠“飛檐走壁”“上房揭瓦”，為什么該實(shí)驗(yàn)中的老鼠在區(qū)區(qū)20 cm的臺(tái)子上就會(huì)出現(xiàn)類似恐高的反應(yīng)？

袁小兵：剛剛發(fā)表的這項(xiàng)工作主要和人類本能性（生理性）恐高反應(yīng)的機(jī)理相關(guān)，也就是普遍存在的恐高反應(yīng)的原理。但目前我們還不確定恐高癥涉及怎樣的病理學(xué)機(jī)制。

你提到的第二個(gè)問題是一個(gè)很有趣的問題，背后有著復(fù)雜的神經(jīng)科學(xué)的規(guī)律。與此相關(guān)的一個(gè)問題是，恐高究竟是先天的還是后天的，以及后天的經(jīng)驗(yàn)或?qū)W習(xí)是否能夠幫助我們克服對(duì)于高度的恐懼，這一問題目前還是爭(zhēng)論不休。我們的研究發(fā)現(xiàn)小鼠既存在先天的恐高反應(yīng)，同時(shí)高處的暴露也會(huì)導(dǎo)致后續(xù)恐高反應(yīng)的增強(qiáng)。

在發(fā)表的這項(xiàng)工作中，我們使用的都是未經(jīng)過高度刺激的、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境飼養(yǎng)的小鼠來研究先天性恐高反應(yīng)，這就是我們能夠在20 cm的高臺(tái)這樣的簡(jiǎn)單環(huán)境中就觀察到小鼠明顯的恐高反應(yīng)的原因。但在自然環(huán)境中，恐高反應(yīng)的機(jī)制十分復(fù)雜，后天的經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)環(huán)境的熟悉程度都可能影響小鼠的表現(xiàn)和選擇，而生存的需要也可能迫切需要小鼠能夠主動(dòng)克服恐高，出現(xiàn)“飛檐走壁”“上房揭瓦”。這背后涉及恐高反應(yīng)的“適應(yīng)”（或耐受）機(jī)制及高等認(rèn)知活動(dòng)對(duì)本能的恐高反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。而這些正是我們下一步將努力研究和理解的問題。

澎湃科技：研究使用雄性小鼠來建立恐高行為學(xué)模型，這是出于什么考慮？性別對(duì)于恐高反應(yīng)有影響嗎？

袁小兵：使用雄性小鼠來建立恐高模型，主要是因?yàn)閷?duì)于行為學(xué)實(shí)驗(yàn)而言，小鼠之間的個(gè)體差異是相對(duì)較大的，雌性小鼠體內(nèi)激素水平的變化可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，為了實(shí)驗(yàn)結(jié)果盡量穩(wěn)定會(huì)更傾向于選擇雄鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

根據(jù)以往流行病學(xué)的研究，在第二類視覺高度不耐受的群體中，女性占比略高，我們目前也初步比較了雌鼠和雄鼠的基本恐高反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)雌鼠的恐高程度與雄鼠沒有顯著差異，這可能是由于目前我們研究的是本能型(生理視覺高度失衡)這一種廣泛存在的恐高反應(yīng)，而非超出普通個(gè)體恐高水平的“視覺高度不耐受”這一水平的反應(yīng)。目前我們正在積極嘗試制造模擬“視覺高度不耐受”及“恐高癥”的小鼠模型，以便研究這些異常的恐高是如何產(chǎn)生的。

非成像視覺機(jī)制：恐高的關(guān)鍵

澎湃科技：研究首先發(fā)現(xiàn)視覺系統(tǒng)在恐高反應(yīng)中發(fā)揮主導(dǎo)作用，你們是如何發(fā)現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象的？

袁小兵：在以往研究中，研究者使用VR這類虛擬視覺刺激就能在受試者上非常有效地誘導(dǎo)出恐高反應(yīng)，而此時(shí)前庭以及軀體感覺輸入并未主動(dòng)參與對(duì)環(huán)境和高度的感知，因而我們猜想視覺在恐高反應(yīng)發(fā)生中發(fā)揮主導(dǎo)作用。為了探究視覺是否會(huì)在恐高中發(fā)揮關(guān)鍵作用，需要通過改變環(huán)境等手段來影響小鼠的視覺，然后對(duì)其恐高水平進(jìn)行評(píng)估。

因此，我們首先進(jìn)行有光和黑暗環(huán)境下不同高度的高臺(tái)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)在有光條件下，隨著高度的增加，小鼠恐高程度不斷增加直到高度提升到20 cm時(shí)達(dá)到飽和；而在黑暗環(huán)境中，隨著高度的增加，小鼠在開放高臺(tái)上的表現(xiàn)沒有明顯的變化，這是一個(gè)表明視覺在恐高反應(yīng)中發(fā)揮重要作用的有力證據(jù)。

我們也對(duì)黑暗和有光條件下，小鼠在30 cm開放高臺(tái)上前兩分鐘的表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在黑暗環(huán)境中小鼠的恐懼水平是顯著降低的，表現(xiàn)在會(huì)更多地對(duì)高臺(tái)的邊緣進(jìn)行探索，發(fā)抖的時(shí)間顯著下降等，從另一方面印證視覺系統(tǒng)在恐高反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。此外，我們也對(duì)外周前庭系統(tǒng)和由胡須介導(dǎo)的觸覺進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)破壞雙側(cè)外周前庭的輸入功能后，小鼠恐高程度有所增強(qiáng)，進(jìn)行胡須剝奪后，小鼠恐高程度無明顯改變，提示視覺系統(tǒng)在恐高反應(yīng)中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

澎湃科技：研究進(jìn)而探究了成像視覺和非成像視覺系統(tǒng)在恐高反應(yīng)中的作用，能否介紹一下這兩種視覺系統(tǒng)的分類？具體有什么發(fā)現(xiàn)？

袁小兵：近來的研究表明，視覺系統(tǒng)可以進(jìn)一步劃分為成像視覺系統(tǒng)和非成像視覺系統(tǒng)，其中，成像視覺系統(tǒng)的主要功能是傳導(dǎo)和處理外界景物的詳細(xì)信息，如形狀、顏色、運(yùn)動(dòng)等，并進(jìn)一步與其它同時(shí)接受的感知覺信息進(jìn)行捆綁，形成能夠“看到”的物體。而非成像視覺則是參與調(diào)控個(gè)體情緒、運(yùn)動(dòng)、生理反射以及晝夜節(jié)律等與“看清楚”景物無關(guān)的功能，個(gè)體對(duì)這些視覺信號(hào)的刺激不會(huì)誘發(fā)“看見什么”的認(rèn)識(shí)，但會(huì)做出恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。

外膝體LGN是直接接受視網(wǎng)膜投射的重要腦區(qū)，解剖上主要可以劃分為背側(cè)和腹側(cè)兩個(gè)亞區(qū)，其中背側(cè)外膝體到視皮層V1的神經(jīng)環(huán)路是經(jīng)典的與意識(shí)相關(guān)的成像視覺通路，而腹側(cè)外膝體vLGN則與無意識(shí)的非成像視覺密切相關(guān)，我們的研究發(fā)現(xiàn)，切除或抑制視皮層后并不阻斷小鼠的恐高反應(yīng)，而化學(xué)遺傳抑制vLGN以及vLGN-中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG，一個(gè)與焦慮、恐懼情緒非常相關(guān)的腦區(qū)）的環(huán)路之后，小鼠恐高程度顯著降低，提示非成像視覺相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)恐高情緒的產(chǎn)生。

澎湃科技：與對(duì)于其他恐懼（如面對(duì)捕食者）的反應(yīng)相比，恐高具有神經(jīng)機(jī)制上的特異性嗎？

袁小兵：從我們的研究結(jié)果來看，恐高反應(yīng)與其他先天恐懼，例如與捕食者相關(guān)的Looming視覺刺激，其神經(jīng)機(jī)制存在明顯的差別，有研究發(fā)現(xiàn)Looming及從天而降的如老鷹等捕食者的視覺刺激中，上丘SC以及其投射到下游丘腦后外側(cè)核LPTN的神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮重要正向調(diào)控作用。

但我們意外發(fā)現(xiàn)，抑制SC、LPTN以及SC-LPTN的環(huán)路后，小鼠的恐高程度均表現(xiàn)出顯著的增加，提示上述核團(tuán)和神經(jīng)環(huán)路扮演負(fù)向調(diào)控恐高反應(yīng)的作用。而之所以存在神經(jīng)機(jī)制差異，或許可以歸因?yàn)長(zhǎng)ooming視覺刺激來自上方的視覺，而對(duì)于恐高而言，下方視覺刺激發(fā)揮重要的作用。但我們也不否認(rèn)，不同類型的恐懼神經(jīng)機(jī)制也可能存在相近之處，這還有待更深入的研究。

恐高或可通過適應(yīng)改善

澎湃科技：研究發(fā)現(xiàn)在抑制vLGN-PAG回路后，小鼠變得不畏高度，勇敢行動(dòng)，這是否意味著我們可以就此開發(fā)出“恐高藥”？

袁小兵：我們發(fā)現(xiàn)通過化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制vLGN-PAG的神經(jīng)環(huán)路后，小鼠恐高程度顯著降低。但在人類身上，我們很難采取這種“侵入性”的干預(yù)方式。但隨著對(duì)這一重要環(huán)路的工作原理及調(diào)節(jié)機(jī)制的進(jìn)一步研究和理解，我們希望能夠找到安全有效的非侵入性的恐高干預(yù)手段。

澎湃科技：對(duì)于想改善自己恐高反應(yīng)的人，你有哪些建議？

袁小兵：在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候克服恐懼情緒、變得更勇敢是多數(shù)人的期盼。目前對(duì)于恐高癥主要的治療是采取暴露療法，包括脫敏、虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)等，我們初步調(diào)研也發(fā)現(xiàn)工作中是否經(jīng)常暴露在高處會(huì)影響個(gè)體的恐高程度，或許避免受到相關(guān)“危險(xiǎn)”高度的刺激，而是暴露在較為安全、自身可以接受的高度，逐漸適應(yīng)，有助于改善自身的恐高反應(yīng)，也希望我們后續(xù)的研究可以更深入地厘清恐高的神經(jīng)機(jī)制，助力制定預(yù)防和干預(yù)恐高的措施。