·此次咨詢委員會(huì)上，安全性仍是焦點(diǎn)。許多外部顧問(wèn)認(rèn)為，雖然Donanemab存在風(fēng)險(xiǎn)，但這種風(fēng)險(xiǎn)是可控的，不應(yīng)阻止FDA將其提供給患者。如若Donanemab順利獲批上市，將與二十年來(lái)首款獲FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茲海默病新藥Leqembi在市場(chǎng)上正面交鋒。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年6月10日，經(jīng)過(guò)8小時(shí)的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)會(huì)議討論，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）外部顧問(wèn)以11：0的投票結(jié)果認(rèn)為跨國(guó)藥企禮來(lái)（LLY.US）的阿爾茲海默病新藥（Alzheimer's disease，AD）Donanemab益處大于風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)獲批上市提供支持。

2024年3月，F(xiàn)DA出人意料地宣布第二次延遲批準(zhǔn)Donanemab上市。當(dāng)時(shí)禮來(lái)表示，F(xiàn)DA要求該公司提供更多的安全性數(shù)據(jù)，以及關(guān)鍵生物標(biāo)志物下降后讓患者停止治療的計(jì)劃。此次咨詢委員會(huì)上，安全性仍然是焦點(diǎn)。許多外部顧問(wèn)認(rèn)為，雖然Donanemab存在風(fēng)險(xiǎn)，但這種風(fēng)險(xiǎn)是可控的，不應(yīng)阻止FDA將其提供給患者。

2023年7月6日，F(xiàn)DA宣布完全批準(zhǔn)日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（BIIB.US）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茲海默病新藥Leqembi（Lecanemab，侖卡奈單抗）上市，這是二十年來(lái)首款獲FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。如若Donanemab順利獲批上市，將與Leqembi在市場(chǎng)上正面交鋒。Leqembi上市后銷售起步緩慢，衛(wèi)材財(cái)報(bào)顯示，2023年4-12月，其銷售額只有14億日元（約890萬(wàn)美元）。

阿爾茲海默病是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上表現(xiàn)為記憶下降、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等。

科學(xué)界尚未找到AD的具體病因，藥物研發(fā)大多針對(duì)其病理特征開(kāi)展：AD患者的大腦出現(xiàn)β淀粉樣蛋白斑塊沉積、tau蛋白異常磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元及其突觸喪失。Donanemab和Leqembi均針對(duì)β-淀粉樣蛋白，但作用機(jī)制有一定差異，前者主要清除已形成的淀粉樣斑塊，而后者干擾可溶性寡聚體及原纖維的形成。

療效之爭(zhēng)

此次FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)主要討論禮來(lái)的III期臨床試驗(yàn)（Trailblazer-Alz 2）數(shù)據(jù)，禮來(lái)于2023年7月17日公布該試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究在淀粉樣蛋白陽(yáng)性的基礎(chǔ)上，根據(jù)腦內(nèi)tau蛋白水平，將參與者分為低-中tau組和高tau組，后者代表疾病進(jìn)展的晚期病理階段。

治療參與者每四周靜脈注射一次Donanemab，持續(xù)72周，經(jīng)PET CT檢測(cè)確定tau蛋白水平達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后，立即停止給藥。研究人員使用包括AD綜合評(píng)分量表（iADRS）和臨床癡呆評(píng)定量表（CDR-SB）在內(nèi)的多個(gè)量表對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知和記憶功能評(píng)估。

低-中tau蛋白水平的參與者是該試驗(yàn)的主要參與人群，共有1182人。結(jié)果顯示，Donanemab治療使iADRS下降速度減緩35%，CDR-SB下降速度減緩36%。在所有淀粉樣蛋白陽(yáng)性的早期阿爾茲海默病患者（共1736人）中，Donanemab治療使iADRS下降速度減緩22%，使CDR-SB下降速度減緩29%，這些患者的淀粉樣斑塊平均減少84%。

Leqembi的III期臨床試驗(yàn)（Clarity AD）主要根據(jù)CDR-SB來(lái)評(píng)估患者的認(rèn)知和記憶功能，結(jié)果顯示，治療18個(gè)月后，患者的認(rèn)知和記憶功能下降速度減慢了27%。

FDA在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)簡(jiǎn)報(bào)中提到，禮來(lái)在III期臨床試驗(yàn)中將研究的主要終點(diǎn)從CDR-SB更改為自己的測(cè)量方法iADRS，F(xiàn)DA并不同意這種更改，但禮來(lái)堅(jiān)持。

從總體人群的數(shù)據(jù)上看，Donanemab 和 Leqembi的主要終點(diǎn)不同，但減緩認(rèn)知和記憶功能衰退的效果相似。Donanemab在低-中tau蛋白水平人群中的效果似乎略勝一籌，也因此被譽(yù)為迄今為止最有效的AD新藥。然而，F(xiàn)DA指出，Donanemab在高tau蛋白水平患者中“獲益潛力可能更加有限”。禮來(lái)的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受Donanemab治療的高tau蛋白水平患者CDR-SB和iADRS下降分別減緩29%和22%。

禮來(lái)反對(duì)將Donanemab限制用于低-中tau蛋白水平患者，并認(rèn)為在臨床上檢測(cè)tau水平將帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)且不切實(shí)際。但禮來(lái)和FDA一致認(rèn)為，無(wú)論tau水平高低，使用Donanemab不會(huì)造成安全性差異。

安全性問(wèn)題

FDA仍然高度關(guān)注安全性。在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)上，F(xiàn)DA概述了幾個(gè)關(guān)于Donanemab的安全性問(wèn)題，焦點(diǎn)之一是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。

據(jù)悉，ARIA是與淀粉樣斑塊清除抗體類療法有關(guān)的不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為大腦某個(gè)或多個(gè)區(qū)域的暫時(shí)性腫脹（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通過(guò)核磁共振成像（MRI）檢測(cè)到。ARIA并不總是伴隨臨床癥狀，但也可能致命。

禮來(lái)在III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中報(bào)告，接受Donanemab治療的試驗(yàn)參與者有24%發(fā)生ARIA-E，31.4%發(fā)生ARIA-H，大多數(shù)病例為輕度至中度，通過(guò)適當(dāng)?shù)墓芾砜删徑饣蚍€(wěn)定。嚴(yán)重ARIA發(fā)生率為1.6%，3名試驗(yàn)參與者因ARIA死亡。

在Leqembi的III期臨床試驗(yàn)中，治療參與者的ARIA-E發(fā)生率為12.6%，ARIA-H的發(fā)生率為17.3%，大致為Donanemab的一半。試驗(yàn)報(bào)告總數(shù)不到1%的死亡病例，其中治療組6例，沒(méi)有死亡病例與Leqembi、腦水腫或腦出血相關(guān)。

FDA還在此次會(huì)議上指出，接受Donanemab治療的患者的大腦比接受安慰劑的患者大腦收縮得更多。FDA表示，該發(fā)現(xiàn)的意義尚不清楚，但對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期研究很重要。

FDA臨床安全審查員娜塔莉·布蘭納根（Natalie Branagan）表示，如果Donanemab獲得批準(zhǔn)，患者應(yīng)攜帶醫(yī)療信息卡，以表明他們正在接受Donanemab治療。

會(huì)上，咨詢委員會(huì)詢問(wèn)FDA將如何處理已知的ARIA風(fēng)險(xiǎn)，例如在開(kāi)始治療之前患者腦部掃描中發(fā)現(xiàn)的微出血數(shù)量。布蘭納根說(shuō)，一些患者在禮來(lái)的研究期間出現(xiàn)新的微出血，但治療效果仍然良好，因此FDA“很難說(shuō)這是一個(gè)絕對(duì)的禁忌癥”。

美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的神經(jīng)學(xué)家和臨床研究員Reisa Sperling表示，ARIA似乎是整個(gè)藥物類別固有的副作用，“我們不太可能完全避免ARIA并且仍然實(shí)現(xiàn)淀粉樣蛋白的減少，這似乎是臨床益處所必需的。”

關(guān)于如何解決攜帶APOE4基因的患者的問(wèn)題也存在爭(zhēng)議。APOE4基因會(huì)增加罹患阿爾茲海默病的幾率，同時(shí)大大增加ARIA風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在患者有兩個(gè)基因拷貝的情況下。布蘭納根說(shuō)，F(xiàn)DA強(qiáng)烈建議患者進(jìn)行基因檢測(cè)，但不強(qiáng)制要求，部分原因是它會(huì)令患者及其親屬不安。

停藥可行性

Donanemab 和 Leqembi 的另一大差異是給藥頻率。根據(jù)禮來(lái)的III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，淀粉樣斑塊基本從大腦中清除后，患者就可以停止接受Donanemab治療。相比之下，衛(wèi)材和渤健則建議無(wú)限期使用Leqembi。

所以FDA需要決定，當(dāng)Donanemab顯示出療效后，患者是否可以停止治療。FDA臨床療效審查員凱文·克魯?shù)纤梗↘evin Krudys）表示，需要減少多少淀粉樣蛋白才能獲益存在“相當(dāng)大的不確定性”。禮來(lái)在會(huì)議上表示，當(dāng)患者停止服用Donanemab，淀粉樣蛋白的再積累速度很慢，并且治療組與安慰劑組的結(jié)果持續(xù)擴(kuò)大。

禮來(lái)稱，醫(yī)護(hù)人員、患者和支付者都支持有限時(shí)間的治療方法，從大腦中清除淀粉樣蛋白后繼續(xù)服用Donanemab可能沒(méi)有好處，反而增加治療負(fù)擔(dān)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。但克魯?shù)纤怪赋?，這些數(shù)據(jù)只是禮來(lái)的短期研究數(shù)據(jù)，并且研究中沒(méi)有包括適當(dāng)?shù)膶?duì)照組。

許多咨詢委員會(huì)成員表示，禮來(lái)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一項(xiàng)創(chuàng)新舉措，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是好事，但他們想知道，臨床醫(yī)生該如何確定何時(shí)停止用藥。哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科主任Merit Cudkowicz說(shuō)：“對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，決定何時(shí)重新進(jìn)行PET掃描可能具有挑戰(zhàn)性?！倍Y來(lái)正在進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，將有助為醫(yī)生提供停止治療和重啟治療的明確建議。