通過(guò)對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)的分析，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)經(jīng)典結(jié)直腸癌分類CMS（圖片右側(cè)）進(jìn)行重構(gòu)。新分型系統(tǒng)CRPS（圖片左側(cè)）對(duì)預(yù)后反應(yīng)的預(yù)測(cè)效果更好。圖片來(lái)源：《自然》雜志

基因與癌癥是什么關(guān)系？什么是多組學(xué)數(shù)據(jù)？基因組與轉(zhuǎn)錄組有什么區(qū)別？AI能夠幫助我們更好地對(duì)疾病進(jìn)行分類嗎？為了回答這些問(wèn)題，澎湃科技采訪了該研究共同通訊作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院專項(xiàng)科學(xué)家林從。

【對(duì)話】

基因：癌癥的“密碼”

澎湃科技：能否請(qǐng)你介紹一下結(jié)直腸癌的特點(diǎn)？該研究為什么選擇這種癌癥？

林從（論文共同通訊作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院專項(xiàng)科學(xué)家）：結(jié)直腸癌是全球第三大高發(fā)癌癥，每年新增病例數(shù)約190萬(wàn)例，死亡人數(shù)接近90萬(wàn)，嚴(yán)重威脅人們的身體健康。尤其在發(fā)達(dá)國(guó)家，發(fā)病率和死亡率都較高。近年來(lái)，隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，許多發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也在上升。

結(jié)直腸癌的病程相對(duì)緩慢，但發(fā)病隱匿，雖然有篩查和早期干預(yù)的機(jī)會(huì)但發(fā)現(xiàn)率有待提高。同時(shí)，結(jié)直腸癌的發(fā)生涉及遺傳和環(huán)境等多種因素，腫瘤具有很高的異質(zhì)性，大規(guī)模的研究可以幫助優(yōu)化篩查方法，改善早期發(fā)現(xiàn)率，并幫助理解癌癥發(fā)生的機(jī)制，在臨床上也有助于研究新型治療方案、標(biāo)志物或藥物靶點(diǎn)，可以改善患者生存率。

本研究使用的UCAN隊(duì)列，是Uppsala University聯(lián)合Ume? University、Stockholm university、Kungliga Tekniska H?gskolan (KTH) 等研究團(tuán)隊(duì)于2010年啟動(dòng)建設(shè)的，截至2023年底，已經(jīng)采集了27,476名癌癥患者的樣本、影像及臨床數(shù)據(jù)，該隊(duì)列對(duì)患者每年定期隨訪，近20%的患者隨訪超過(guò)10年，75%以上的患者隨訪超過(guò)5年。其中結(jié)直腸癌患者占比很高，為大規(guī)模研究提供了很好的基礎(chǔ)。

澎湃科技：基因與癌癥的關(guān)系是怎樣的？前者決定后者的產(chǎn)生和發(fā)展嗎？在很多人眼中，基因是先天決定的，因此癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也是先天決定的嗎？

林從：基因與癌癥的關(guān)系非常密切，癌癥的產(chǎn)生發(fā)展通常涉及基因的突變、異常表達(dá)或調(diào)控失常。雖然基因確實(shí)在癌癥風(fēng)險(xiǎn)中起到重要作用，但不是所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)都是先天決定的。大多數(shù)癌癥（約90-95%）與后天環(huán)境因素和生活方式密切相關(guān)（如吸煙、輻射暴露、飲食、運(yùn)動(dòng)不足、肥胖等），這些因素可能引發(fā)基因突變，從而導(dǎo)致癌癥。

澎湃科技：該研究發(fā)現(xiàn)了多種新的癌癥驅(qū)動(dòng)基因。如何理解“驅(qū)動(dòng)基因”？這次發(fā)現(xiàn)的這些基因有什么特點(diǎn)？它們是結(jié)直腸癌特有的嗎？可以根據(jù)這些基因來(lái)對(duì)尚無(wú)癥狀的人進(jìn)行癌癥診斷嗎？

林從：驅(qū)動(dòng)基因一般是癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中高度頻發(fā)突變的基因，這種突變一般會(huì)為癌細(xì)胞提供一定生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，比如使它們能夠不受控地增殖、轉(zhuǎn)移和存活，從而推動(dòng)腫瘤的形成和進(jìn)展。

我們發(fā)現(xiàn)的這些基因不一定是結(jié)直腸癌特異的，而是與癌癥普遍有關(guān)，但有些驅(qū)動(dòng)基因是在結(jié)直腸癌更為常見(jiàn)。理論上，識(shí)別這些驅(qū)動(dòng)基因的突變可以幫助早期診斷癌癥，特別是在尚無(wú)癥狀的高危人群中，但需要后續(xù)在臨床應(yīng)用研究中再進(jìn)一步嚴(yán)謹(jǐn)?shù)仳?yàn)證，也需要考慮敏感性和特異性等因素。

組學(xué)分析：疾病溯源的利器

澎湃科技：該研究對(duì)1000多例結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行了全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析。什么是組學(xué)分析？轉(zhuǎn)錄組與基因組有什么區(qū)別，各能得到什么信息？

林從：組學(xué)分析是從不同層面和角度對(duì)生物系統(tǒng)中大量分子數(shù)據(jù)進(jìn)行研究的方法。一般通過(guò)高通量技術(shù)（如基因測(cè)序、質(zhì)譜等）得到不同類型的數(shù)據(jù)，如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等。 

基因組是指人體內(nèi)所有DNA的總和，包括所有的基因以及非編碼區(qū)域，線粒體基因組等。轉(zhuǎn)錄組是指所有RNA分子的集合，轉(zhuǎn)錄組分析提供了基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)信息，揭示了在特定條件下哪些基因可被轉(zhuǎn)錄為RNA，以及它們的表達(dá)水平如何變化，對(duì)于理解基因功能和調(diào)控機(jī)制非常重要。

澎湃科技：該研究中的基因組學(xué)分析具體是如何開(kāi)展的？文章提到該研究還結(jié)合了樣本臨床隨訪的數(shù)據(jù)，大致包括哪些方面的數(shù)據(jù)？

林從：大致流程就是收集病人樣本并提取組織中DNA、RNA，然后利用我們自主研發(fā)的測(cè)序儀進(jìn)行高通量測(cè)序，并將得到的測(cè)序數(shù)據(jù)與參考基因組進(jìn)行比對(duì)，分析帶有突變的基因以及被影響的基因表達(dá)等。

臨床數(shù)據(jù)大概包含病人的年齡、性別等基本信息，以及腫瘤相關(guān)的信息，例如腫瘤分期、分級(jí)等，以及病人生存期的統(tǒng)計(jì)。

數(shù)據(jù)越多，分類越準(zhǔn)？

澎湃科技：結(jié)直腸癌的分類體系是如何發(fā)展的？CRPSs有什么特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)？它為結(jié)直腸癌診療具體帶來(lái)了哪些幫助？

林從：簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，最基礎(chǔ)的是傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分類，根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)將結(jié)直腸癌分為腺癌、黏液腺癌等等，但這些亞型在預(yù)測(cè)患者預(yù)后和指導(dǎo)治療方面的作用有限。

隨著基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，帶有特定基因的突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和染色體不穩(wěn)定性（CIN）的腫瘤被逐一鑒別，這些分子特征的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步細(xì)化了結(jié)直腸癌的分類。2015年，研究者提出了CMS分型（Consensus Molecular Subtypes），將結(jié)直腸癌系統(tǒng)的分為四個(gè)亞型：CMS1-4，每個(gè)亞型具有不同的基因表達(dá)特征、預(yù)后和治療反應(yīng)，這極大地完善了結(jié)直腸癌分子分型系統(tǒng)。

而在我們的研究里，進(jìn)一步基于腫瘤基因表達(dá)差異譜解析出5個(gè)具有不同分子特征的預(yù)后亞型（Colorectal Cancer Prognostic Subtypes, CRPS），相較于CMS，我們利用獨(dú)立隊(duì)列轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)構(gòu)建的CRPS能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后。在經(jīng)典的CMS分型中，CMS4間質(zhì)型腫瘤具有基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)較高，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）通路激活等特征，且被普遍認(rèn)為是預(yù)后較差的腫瘤，但在CRPS分型系統(tǒng)中，部分CMS4型腫瘤實(shí)際上被判定為預(yù)后較好的CRPS2型，而CRPS2型腫瘤具有上皮細(xì)胞特征，且在基因組20q11區(qū)域具有較多的擴(kuò)增，這些結(jié)果提示整合基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分子分型，能得到更精細(xì)準(zhǔn)確的患者預(yù)后分層，對(duì)優(yōu)化臨床腫瘤分型，指導(dǎo)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療具有重要意義。

澎湃科技：有人認(rèn)為在AI和大數(shù)據(jù)時(shí)代，只要我們整合規(guī)模更大、模態(tài)更多的數(shù)據(jù)，就可以對(duì)疾病進(jìn)行更加細(xì)致和本質(zhì)的分類，甚至突破原先對(duì)疾病的理解。在你看來(lái)這一發(fā)展過(guò)程中還有哪些挑戰(zhàn)？

林從：我認(rèn)為挑戰(zhàn)可能有以下幾點(diǎn)：首先，數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，會(huì)對(duì)AI產(chǎn)生噪音；且不同研究機(jī)構(gòu)在收集樣本/數(shù)據(jù)的過(guò)程中數(shù)據(jù)采集條件、測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法等方面存在差異，導(dǎo)致數(shù)據(jù)整合不一致性，影響AI模型泛化能力。

其次，不同模態(tài)的數(shù)據(jù)（如多組學(xué)數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)等）有很高異質(zhì)性，如何有效整合這些異構(gòu)數(shù)據(jù)是一大挑戰(zhàn)。

最后，在AI模型建立的過(guò)程中通過(guò)深度學(xué)習(xí)可以判斷出一個(gè)符合預(yù)期的結(jié)果，但這個(gè)結(jié)果具體是由什么機(jī)制推導(dǎo)出來(lái)的AI并不能給出特別具體的答案，也就是所謂的“黑箱”，如果沒(méi)有科學(xué)性的預(yù)測(cè)依據(jù)，可能結(jié)果不能完全令人信服。