經(jīng)常熬夜，生活不規(guī)律是現(xiàn)代社會(huì)困擾很多人的問題。有很多研究表明節(jié)律紊亂或睡眠障礙容易造成一些精神疾病，如雙向情感障礙，抑郁癥等的早期癥狀。但目前對(duì)于治療這類疾病的有效藥物很少，其中缺少與人類相近的動(dòng)物模型是影響藥物研發(fā)成功率的一個(gè)關(guān)鍵因素。

節(jié)律紊亂克隆猴寶寶。本文圖片均來自“中國之聲”微信公號(hào)

2018年年初，中國科學(xué)院率先突破非人靈長(zhǎng)類體細(xì)胞克隆世界難題，克隆猴“中中”和“華華”誕生。一年之后，我國再次取得相關(guān)領(lǐng)域的重大成果。中科院神經(jīng)科學(xué)研究所今天（24日）宣布成功創(chuàng)建了世界首批生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型。這表明中國正式開啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時(shí)代，實(shí)現(xiàn)人類疾病模型上的應(yīng)用，將有望大大促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，加快中國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進(jìn)程。

獼猴模型與人類更為相近

藥物研發(fā)中，用小白鼠做實(shí)驗(yàn)是國際通用做法。小白鼠雖然為人類健康做出了突出貢獻(xiàn)，但卻很有局限。比如生物鐘紊亂、抑郁癥等精神疾病、腦疾病，很難在夜行性動(dòng)物小白鼠身上反映出來。用與人類相近的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型做實(shí)驗(yàn)，理論上講藥物研發(fā)的成功率會(huì)更高。

中科院神經(jīng)科學(xué)研究所所長(zhǎng)蒲慕明院士：獼猴的大腦結(jié)構(gòu)與功能，跟人非常相近。獼猴的各種認(rèn)知功能、各種生理功能也與人是非常相近的。

1月22日，在中科院神經(jīng)科學(xué)研究所非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)猴室拍攝的五只生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴的“父親”。

健康克隆猴已有先例，應(yīng)用價(jià)值不如基因修飾克隆猴。

但創(chuàng)建這種獼猴模型是困擾國際上致力于這項(xiàng)研究團(tuán)隊(duì)的難題。一年前，我國科學(xué)家首次成功研制出首例體細(xì)胞核移植克隆猴“中中”“華華”，開啟了非人靈長(zhǎng)類克隆的時(shí)代。不過，“中中”和“華華”都是健康的猴子，從應(yīng)用價(jià)值上來說，不如基因修飾克隆猴那么大。

中科院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員劉真：我們建立體細(xì)胞克隆技術(shù)是為了能夠更好地構(gòu)建疾病的猴模型，前面的“中中”“華華”只是用正常的體細(xì)胞得到的克隆猴，那么到底用基因編輯過后的體細(xì)胞能否成功得到這種克隆猴模型呢？以前還沒有被證實(shí)。另外，前面的“中中”“華華”是用了早期流產(chǎn)的胎猴的體細(xì)胞得到的。那么，出生后的成體的體細(xì)胞，是否也可以用來進(jìn)行克隆猴的構(gòu)建？也沒有被證實(shí)。

劉真與體細(xì)胞克隆猴。

基因敲除獼猴出現(xiàn)失眠、焦慮等癥狀

在哺乳動(dòng)物的大腦中有一個(gè)控制生物節(jié)律的“起搏器”，這個(gè)“起搏器”通過一系列節(jié)律基因調(diào)控晝夜節(jié)律，這些核心節(jié)律基因之一便是BMAL1。團(tuán)隊(duì)經(jīng)過兩年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴。

那么這些猴子有沒有表現(xiàn)出節(jié)律紊亂的癥狀呢？為此，等到半年后小猴斷奶，研究人員就從多個(gè)方面開始觀察敲除猴的生物節(jié)律。研究人員給猴子們佩戴了運(yùn)動(dòng)手環(huán)，可以隨時(shí)監(jiān)測(cè)到它們的晝夜活動(dòng)情況。神經(jīng)科學(xué)研究所研究員張洪鈞說，他們發(fā)現(xiàn)敲除猴在夜間活動(dòng)明顯增多，可能出現(xiàn)了失眠癥狀。

張洪鈞：在很年輕的時(shí)候，這批猴子就出現(xiàn)了很突出的癥狀。比方說，在晝夜節(jié)律上面，事實(shí)上BMAL1敲除以后導(dǎo)致這個(gè)晝夜節(jié)律的異常，晚上的活動(dòng)增多。睡眠總體時(shí)間縮短了25%。

此外，有很多研究表明節(jié)律紊亂或睡眠障礙容易造成一些精神疾病，如雙向情感障礙，抑郁癥等的早期癥狀。張洪鈞表示，從這次的研究可以看到，猴子表現(xiàn)出怕人，避免與人對(duì)視等問題。

張洪鈞：野生型的猴子在保育員進(jìn)入的時(shí)候，對(duì)人是有好奇心的，所以它會(huì)關(guān)注人。然而在敲除猴這兒，只要有開門或者是人進(jìn)入，它都會(huì)出現(xiàn)一個(gè)抱著頭、非常擔(dān)憂的一個(gè)狀況，這個(gè)也很明顯地顯現(xiàn)出抑郁跟焦慮的表型。

研究組工作人員在神經(jīng)所生物節(jié)律與衰老疾病實(shí)驗(yàn)室調(diào)試猴子腦電帽（左：仇佩緣，中：張洪鈞，右：姜建）（1月10日 成九牧攝）

克隆技術(shù)“拔毛變猴”將用于睡眠障礙、抑郁癥等疾病治療和藥物研發(fā)

在此基礎(chǔ)上，研究人員采集了一只睡眠紊亂癥狀最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細(xì)胞，通過克隆技術(shù)，獲得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴。蒲慕明院士形象地解釋為“拔毛變猴”。

蒲慕明：這些猴子的體細(xì)胞的來源是一只猴子，經(jīng)過基因編輯之后，得到生物鐘紊亂的各種癥狀，我們就把那只猴子拿來做體細(xì)胞克隆供體，每一個(gè)細(xì)胞里面基因都是一樣的，所以你就可以做出一批（克隆猴）。我們做個(gè)最好的比喻，就是孫悟空身上拔毛之后，出來一批小孫悟空，科學(xué)神話一樣的道理。

1月22日，在中科院神經(jīng)科學(xué)研究所非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)保育室拍攝的生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴。

這批表現(xiàn)出節(jié)律紊亂的克隆猴模型將用于睡眠障礙、抑郁癥等重大疾病治療和藥物研發(fā)，有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高新藥研發(fā)效率，加快我國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進(jìn)程。蒲慕明院士表示，它還為腦認(rèn)知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)邁出重要一步。

蒲慕明：在基礎(chǔ)研究里面還有一個(gè)（研究方向是）做腦圖譜，就是把大腦的網(wǎng)絡(luò)全部解析清楚。做這個(gè)圖譜我們將來也要用這個(gè)克隆猴，因?yàn)樗z傳背景是一樣，得到這個(gè)數(shù)據(jù)可以整合（分析）。所以我們這個(gè)腦圖譜的繪制，也因?yàn)橛锌寺『锏募夹g(shù)，可以大大的推進(jìn)。

節(jié)律紊亂克隆猴寶寶 (NSR期刊封面圖片)

中國在非人靈長(zhǎng)類模型制備技術(shù)上處于領(lǐng)先

“中中”、“華華”的誕生標(biāo)志著非人靈長(zhǎng)類克隆時(shí)代的到來，而這批克隆猴的出現(xiàn)意味著中國在非人靈長(zhǎng)類模型制備技術(shù)上的領(lǐng)先，將促進(jìn)中國整體科研實(shí)力提升，也是神經(jīng)科學(xué)研究走向世界前列的歷史機(jī)遇。

蒲慕明：據(jù)我所知，MIT的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在開始做克隆，日本的團(tuán)隊(duì)也在做克隆，但是這不是很容易的事情，雖然我們的技術(shù)全是公開的，但是你真正要達(dá)到我們現(xiàn)在的水平，還有一段距離，我原來估計(jì)是一年的距離?，F(xiàn)在看來這個(gè)差距拉得更大了，因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在更進(jìn)了一步。

（原題為：《中國誕生世界首批體細(xì)胞克隆疾病模型猴 失眠、抑郁癥人群福音？》）