經(jīng)常熬夜，生活不規(guī)律是現(xiàn)代社會困擾很多人的問題。有很多研究表明節(jié)律紊亂或睡眠障礙容易造成一些精神疾病，如雙向情感障礙，抑郁癥等的早期癥狀。但目前對于治療這類疾病的有效藥物很少，其中缺少與人類相近的動物模型是影響藥物研發(fā)成功率的一個關鍵因素。

節(jié)律紊亂克隆猴寶寶。本文圖片均來自“中國之聲”微信公號

2018年年初，中國科學院率先突破非人靈長類體細胞克隆世界難題，克隆猴“中中”和“華華”誕生。一年之后，我國再次取得相關領域的重大成果。中科院神經(jīng)科學研究所今天（24日）宣布成功創(chuàng)建了世界首批生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴模型。這表明中國正式開啟了批量化、標準化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代，實現(xiàn)人類疾病模型上的應用，將有望大大促進生命科學和醫(yī)學的發(fā)展，加快中國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進程。

獼猴模型與人類更為相近

藥物研發(fā)中，用小白鼠做實驗是國際通用做法。小白鼠雖然為人類健康做出了突出貢獻，但卻很有局限。比如生物鐘紊亂、抑郁癥等精神疾病、腦疾病，很難在夜行性動物小白鼠身上反映出來。用與人類相近的非人靈長類動物模型做實驗，理論上講藥物研發(fā)的成功率會更高。

中科院神經(jīng)科學研究所所長蒲慕明院士：獼猴的大腦結構與功能，跟人非常相近。獼猴的各種認知功能、各種生理功能也與人是非常相近的。

1月22日，在中科院神經(jīng)科學研究所非人靈長類研究平臺猴室拍攝的五只生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴的“父親”。

健康克隆猴已有先例，應用價值不如基因修飾克隆猴。

但創(chuàng)建這種獼猴模型是困擾國際上致力于這項研究團隊的難題。一年前，我國科學家首次成功研制出首例體細胞核移植克隆猴“中中”“華華”，開啟了非人靈長類克隆的時代。不過，“中中”和“華華”都是健康的猴子，從應用價值上來說，不如基因修飾克隆猴那么大。

中科院神經(jīng)科學研究所研究員劉真：我們建立體細胞克隆技術是為了能夠更好地構建疾病的猴模型，前面的“中中”“華華”只是用正常的體細胞得到的克隆猴，那么到底用基因編輯過后的體細胞能否成功得到這種克隆猴模型呢？以前還沒有被證實。另外，前面的“中中”“華華”是用了早期流產(chǎn)的胎猴的體細胞得到的。那么，出生后的成體的體細胞，是否也可以用來進行克隆猴的構建？也沒有被證實。

劉真與體細胞克隆猴。

基因敲除獼猴出現(xiàn)失眠、焦慮等癥狀

在哺乳動物的大腦中有一個控制生物節(jié)律的“起搏器”，這個“起搏器”通過一系列節(jié)律基因調(diào)控晝夜節(jié)律，這些核心節(jié)律基因之一便是BMAL1。團隊經(jīng)過兩年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴。

那么這些猴子有沒有表現(xiàn)出節(jié)律紊亂的癥狀呢？為此，等到半年后小猴斷奶，研究人員就從多個方面開始觀察敲除猴的生物節(jié)律。研究人員給猴子們佩戴了運動手環(huán)，可以隨時監(jiān)測到它們的晝夜活動情況。神經(jīng)科學研究所研究員張洪鈞說，他們發(fā)現(xiàn)敲除猴在夜間活動明顯增多，可能出現(xiàn)了失眠癥狀。

張洪鈞：在很年輕的時候，這批猴子就出現(xiàn)了很突出的癥狀。比方說，在晝夜節(jié)律上面，事實上BMAL1敲除以后導致這個晝夜節(jié)律的異常，晚上的活動增多。睡眠總體時間縮短了25%。

此外，有很多研究表明節(jié)律紊亂或睡眠障礙容易造成一些精神疾病，如雙向情感障礙，抑郁癥等的早期癥狀。張洪鈞表示，從這次的研究可以看到，猴子表現(xiàn)出怕人，避免與人對視等問題。

張洪鈞：野生型的猴子在保育員進入的時候，對人是有好奇心的，所以它會關注人。然而在敲除猴這兒，只要有開門或者是人進入，它都會出現(xiàn)一個抱著頭、非常擔憂的一個狀況，這個也很明顯地顯現(xiàn)出抑郁跟焦慮的表型。

研究組工作人員在神經(jīng)所生物節(jié)律與衰老疾病實驗室調(diào)試猴子腦電帽（左：仇佩緣，中：張洪鈞，右：姜建）（1月10日 成九牧攝）

克隆技術“拔毛變猴”將用于睡眠障礙、抑郁癥等疾病治療和藥物研發(fā)

在此基礎上，研究人員采集了一只睡眠紊亂癥狀最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細胞，通過克隆技術，獲得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴。蒲慕明院士形象地解釋為“拔毛變猴”。

蒲慕明：這些猴子的體細胞的來源是一只猴子，經(jīng)過基因編輯之后，得到生物鐘紊亂的各種癥狀，我們就把那只猴子拿來做體細胞克隆供體，每一個細胞里面基因都是一樣的，所以你就可以做出一批（克隆猴）。我們做個最好的比喻，就是孫悟空身上拔毛之后，出來一批小孫悟空，科學神話一樣的道理。

1月22日，在中科院神經(jīng)科學研究所非人靈長類研究平臺保育室拍攝的生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴。

這批表現(xiàn)出節(jié)律紊亂的克隆猴模型將用于睡眠障礙、抑郁癥等重大疾病治療和藥物研發(fā)，有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高新藥研發(fā)效率，加快我國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進程。蒲慕明院士表示，它還為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預邁出重要一步。

蒲慕明：在基礎研究里面還有一個（研究方向是）做腦圖譜，就是把大腦的網(wǎng)絡全部解析清楚。做這個圖譜我們將來也要用這個克隆猴，因為它遺傳背景是一樣，得到這個數(shù)據(jù)可以整合（分析）。所以我們這個腦圖譜的繪制，也因為有克隆猴的技術，可以大大的推進。

節(jié)律紊亂克隆猴寶寶 (NSR期刊封面圖片)

中國在非人靈長類模型制備技術上處于領先

“中中”、“華華”的誕生標志著非人靈長類克隆時代的到來，而這批克隆猴的出現(xiàn)意味著中國在非人靈長類模型制備技術上的領先，將促進中國整體科研實力提升，也是神經(jīng)科學研究走向世界前列的歷史機遇。

蒲慕明：據(jù)我所知，MIT的團隊已經(jīng)在開始做克隆，日本的團隊也在做克隆，但是這不是很容易的事情，雖然我們的技術全是公開的，但是你真正要達到我們現(xiàn)在的水平，還有一段距離，我原來估計是一年的距離?，F(xiàn)在看來這個差距拉得更大了，因為我們現(xiàn)在更進了一步。

（原題為：《中國誕生世界首批體細胞克隆疾病模型猴 失眠、抑郁癥人群福音？》）