丁健在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)工作。圖片來源：中科院上海藥物所

2024年10月23日，上海市委市政府召開2023年度上海市科學(xué)技術(shù)獎勵大會，中國工程院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員丁健獲科技功臣獎。據(jù)上海市科學(xué)技術(shù)委員會官網(wǎng)，上海市科學(xué)技術(shù)獎由上海市人民政府統(tǒng)一設(shè)立，科技功臣獎授予在當(dāng)代科學(xué)技術(shù)前沿取得重大突破或者在科學(xué)技術(shù)發(fā)展中有卓著貢獻(xiàn)，在科技創(chuàng)新、科技成果轉(zhuǎn)化和高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化中，創(chuàng)造巨大經(jīng)濟(jì)社會效益或者生態(tài)環(huán)境效益的科學(xué)家。

丁健是腫瘤藥理學(xué)家，1992年于日本國立九州大學(xué)獲得博士學(xué)位，現(xiàn)任中國科學(xué)院大學(xué)藥學(xué)院院長（2013年至今）、曾任上海藥物研究所所長（2004-2013）、新藥研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任（2005-2012）、所學(xué)術(shù)委員會主任（2014-2019）。

10月15日，中國科學(xué)院上海藥物研究所所長（以下簡稱“藥物所”）李佳在媒體采訪會上介紹，丁健深耕腫瘤藥理領(lǐng)域30余年，致力于抗腫瘤創(chuàng)新藥物的研發(fā)、作用機(jī)制的探索以及生物標(biāo)志物的研究。他領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建與國際接軌的抗腫瘤藥物研究平臺，是中國抗腫瘤新藥研究標(biāo)準(zhǔn)化評價體系的拓荒者與建設(shè)者；他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一批具有國際競爭力的抗腫瘤新藥，是中國抗腫瘤藥物自主創(chuàng)新發(fā)展的領(lǐng)軍者；他還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在抗腫瘤藥物生物標(biāo)志物研究指導(dǎo)精準(zhǔn)治療方面進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，是中國抗腫瘤藥物精準(zhǔn)治療的倡議者與引領(lǐng)者。

與時俱進(jìn)的科學(xué)家

10月15日，丁健在接受媒體采訪時回憶，他1992年回國時，中國的科學(xué)技術(shù)和國外相比有很大差距，實(shí)驗(yàn)室和設(shè)備都比較陳舊，過去他在國外做的基礎(chǔ)研究，在國內(nèi)當(dāng)時的條件下很難做下去。因此他沒有長期留在國內(nèi)的打算，選擇在中國科學(xué)院上海藥物研究所做了“來去自由”的博士后。但經(jīng)過兩年的工作，他發(fā)現(xiàn)在國內(nèi)大有可為，“比我出國有更大的意義和價值”。

丁健說，當(dāng)年回國選擇做藥，“是選對了路”?！?992年后的二三十年，是我們國家、是上海開放發(fā)展最快的時期，經(jīng)濟(jì)情況越來越好，對科學(xué)的投入也越來越大，2014年出臺了一系列關(guān)于科技成果的激勵政策，大大激勵了科學(xué)家投身科學(xué)的熱情。在這種大環(huán)境下我們才能做一些工作。”

博士后還未出站時，藥物所希望他在出站后擔(dān)任研發(fā)抗腫瘤藥物的PI，他接手了兩個課題組，成員總共只有12人，科研經(jīng)費(fèi)也很少。他開始思考如何起步：“只要工作符合國家和老百姓的需求，事業(yè)就一定會有發(fā)展。我就在想我留下來做什么？”經(jīng)過一段時間，他有了一個決定：“原創(chuàng)新藥一定會成為未來的國家需求，我既然在藥物所，一定要將藥物所做藥的優(yōu)秀基因傳承發(fā)揚(yáng)?！?/p>

但在當(dāng)時，國內(nèi)的新藥研發(fā)面臨非常嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。國內(nèi)幾乎沒有抗腫瘤新藥，連仿制藥的質(zhì)量都不過關(guān)。丁健記得，當(dāng)時的藥物篩選使用的是動物的細(xì)胞株，和人實(shí)際的腫瘤情況相差甚遠(yuǎn)，評價的標(biāo)準(zhǔn)也不準(zhǔn)確。所以他想到的第一件事是建立一個和國際接軌的抗腫瘤藥物研發(fā)平臺，還專門去國外深入學(xué)習(xí)?！暗菄獾捏w系也不能照搬，”丁健意識到，“我們的腫瘤發(fā)病情況、腫瘤分型跟國外是有差別的，必須要有中國人自己的抗腫瘤藥物研發(fā)體系和標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)花了若干年時間引進(jìn)國際評價標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)建了中國人群特色的腫瘤細(xì)胞篩選板塊，并且創(chuàng)建了細(xì)胞毒類藥物標(biāo)準(zhǔn)化的篩選體系。2000年后，由于分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)新浪潮的出現(xiàn)，丁健團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步探索創(chuàng)建了靶向藥物的精準(zhǔn)篩選體系和精準(zhǔn)治療個性化的評價體系。據(jù)李佳介紹，目前為止，丁健院士團(tuán)隊(duì)所建立的各種腫瘤藥物篩選體系已經(jīng)為全國30%的科研機(jī)構(gòu)和藥企提供過篩選服務(wù)?！斑@些工作隨著科技的發(fā)展一直沒有停。這不是花幾年時間就能徹底完成的，需要一代一代的接力?！倍〗≌f。

丁健在采訪中提到，與時俱進(jìn)的精神很重要。“抗腫瘤藥物的發(fā)展經(jīng)歷了很多階段，最早使用的紫杉醇等化療藥物，在腫瘤治療中起了很大的作用，但是毒性也很大。后來研究不斷揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，導(dǎo)致革命性的抗腫瘤靶向藥物的出現(xiàn)，并由此提出了‘精準(zhǔn)治療’的概念。而10年前，又出現(xiàn)了抗腫瘤免疫治療藥物，人類對腫瘤的認(rèn)知不斷深入?！倍〗F(tuán)隊(duì)主要開發(fā)小分子藥物，并為它們在臨床實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，同時也開展抗腫瘤藥物生物標(biāo)志物的研究。

“丁老師從來不會固步自封，不會讓已經(jīng)取得的成就對他產(chǎn)生束縛。他永遠(yuǎn)站在領(lǐng)域和時代的前列。當(dāng)年大家都在做細(xì)胞板塊篩選的時候，丁老師就提出研發(fā)分子靶向藥物的理念。他能夠很好地判斷下一個增長點(diǎn)在哪里?！崩罴颜f。

做新藥要容忍失敗

李佳介紹，丁健作為主要發(fā)明人之一參與研發(fā)的14個抗腫瘤一類新藥進(jìn)入了臨床研究。谷美替尼已經(jīng)分別在中國和日本獲批上市，另外3個創(chuàng)新藥已經(jīng)提交了上市申請或者預(yù)申請。還有10個創(chuàng)新藥處于臨床研究階段。

雖然成果頗豐，但是丁健團(tuán)隊(duì)經(jīng)歷的失敗也不少。做新藥不容易，“過程中要堅(jiān)持，能夠忍受失敗，這非常難，也非常重要。”丁健說。

2023年3月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)c-Met抑制劑谷美替尼上市，同年進(jìn)入國家醫(yī)保，迄今已納入5項(xiàng)國家臨床診療規(guī)范和指南與專家共識；2024年6月，它又在日本完全上市。谷美替尼用于治療METex14跳變非小細(xì)胞肺癌初治患者，研究顯示，其客觀緩解率為70.5%，對難治性腦轉(zhuǎn)移患者的有效率高達(dá)85%。相較于其它三款上市的同類產(chǎn)品，療效提高了20-38%、總生存期至少延長7.8個月。但它的“前身”曾經(jīng)經(jīng)歷過失敗，令丁健印象深刻。

開發(fā)一款c-Met抑制劑的時候，他們團(tuán)隊(duì)篩選了很多化合物，其中有一個在臨床前的藥效和安全性評價都很好。但是在進(jìn)行藥物代謝研究時，他們發(fā)現(xiàn)這個化合物在小鼠和狗體內(nèi)能很好地代謝，在更接近人的靈長類動物體內(nèi)的代謝卻有顯著變化，對這個候選物的繼續(xù)開發(fā)帶來很大的風(fēng)險與不確定性。當(dāng)時，這個化合物已經(jīng)準(zhǔn)備申報臨床研究，本可以直接在臨床上驗(yàn)證，但他們團(tuán)隊(duì)果斷決定停止推進(jìn)這個化合物，已經(jīng)和企業(yè)達(dá)成的轉(zhuǎn)讓協(xié)議也就此作罷?！斑@件事對我們團(tuán)隊(duì)的打擊其實(shí)很大，但為了對新藥和對企業(yè)負(fù)責(zé)，我們不得不終止這個項(xiàng)目。”丁健說。

據(jù)參與這個化合物開發(fā)的藥物所化學(xué)家段文虎研究員回憶，這個化合物失敗后，丁老師經(jīng)常安慰他，還給了他一筆科研經(jīng)費(fèi)?！拔覉?jiān)持做科研到今天，這筆科研經(jīng)費(fèi)很重要。丁老師是真正在踐行‘泛團(tuán)隊(duì)’的概念。只要出了一份力，就是團(tuán)隊(duì)的一員?！?/p>

藥物所研究員耿美玉說，“丁老師是院士，過去是藥物所的所長，大家都對他抱有敬畏的心理，但其實(shí)他是一個和藹可親的人，沒有架子。在科學(xué)交流中，不論身份，不論意見是否與他達(dá)成共識，都可以向他敞開心扉談?wù)?。?/p>

丁健表示，獲科技功臣獎只是一個起點(diǎn)，他的事業(yè)遠(yuǎn)未完成。“到現(xiàn)在為止，談癌色變還在民間廣泛存在。事實(shí)上，現(xiàn)在所有的療法加起來，對惡性腫瘤完全有效的只有30%左右。我們評價抗腫瘤的療效時，一般不說治愈，而說5年生存率、OS（總生存期）?！彼f，不能治愈并不意味著絕望，“我們想把惡性腫瘤真正變成一種像高血壓、糖尿病這樣能夠控制的慢性病，讓患者帶癌生存。我們離這個目標(biāo)還非常遠(yuǎn)，但是我想一定會實(shí)現(xiàn)的。”

他的另一個希望是——中國科學(xué)家研發(fā)的藥物能走出國門?！拔覀儸F(xiàn)在有新藥，但是還沒有國際公認(rèn)或產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)效益的藥，任重道遠(yuǎn)?！倍〗≌f。