·盡管KarXT顯示的療效令人興奮，但它在現(xiàn)實(shí)世界中的表現(xiàn)還有待觀察。美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家卡羅爾·塔明加（Carol Tamminga）說(shuō)，在臨床試驗(yàn)中，參與者通常在醫(yī)院中接受嚴(yán)格監(jiān)控，而在日常生活中，患者所面臨的環(huán)境復(fù)雜多變，可能影響藥物的效果和依從性。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年11月21日，據(jù)《自然》（Nature）雜志報(bào)道，制藥公司正在進(jìn)行一項(xiàng)人體試驗(yàn)，以測(cè)試精神分裂癥新藥KarXT是否也可以幫助治療與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）相關(guān)的精神病，并調(diào)查該藥物是否可能有益于雙相情感障礙患者。

KarXT最早由美國(guó)生物技術(shù)公司Karuna Therapeutics開發(fā)。2021年，再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司（再鼎醫(yī)藥，09688.HK，ZLAB.US）從Karuna獲得KarXT在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利。再鼎醫(yī)藥有望于2024年到2025年上半年獲得研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并在中國(guó)內(nèi)地提交KarXT用于精神分裂癥的新藥上市申請(qǐng)。2023年12月，跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶（BMY.US）宣布以總價(jià)140億美元現(xiàn)金收購(gòu)Karuna。

KarXT是幾十年來(lái)第一種具有創(chuàng)新作用機(jī)制的精神分裂癥藥物，2024年9月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，被譽(yù)為精神藥理學(xué)領(lǐng)域的“游戲變革者”。過(guò)去，精神分裂癥藥物的作用方式基本是一致的：它們減弱多巴胺的活性來(lái)發(fā)揮作用，而KarXT靶向毒蕈堿受體（Muscarinic Receptors），主要作用于M1和M4兩種受體。動(dòng)物研究表明，M4 受體與抗精神病作用最密切相關(guān)，而 M1 受體與認(rèn)知有關(guān)。

阿爾茨海默病是一種起病隱匿、呈進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，最顯著的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知功能減退。據(jù)美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer’s Association）數(shù)據(jù)，全球約有5500萬(wàn)人患有阿爾茨海默病和其他癡呆癥。臨床上除認(rèn)知功能障礙外，患者還時(shí)常伴有抑郁焦慮、攻擊行為增加、節(jié)律異常、幻聽幻視等神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀嚴(yán)重影響患者和看護(hù)人員的生活質(zhì)量，并可能加速患者的認(rèn)知功能減退。目前針對(duì)阿爾茨海默病伴隨的精神癥狀，并沒(méi)有特別的治療方法。

KarXT的活性成分是占諾美林（Xanomeline），這種化合物在20世紀(jì)90年代被開發(fā)出來(lái)，并被證明可以減輕阿爾茨海默病患者的精神病癥狀。但是，在臨床試驗(yàn)中，許多使用該藥物的參與者因惡心、嘔吐和其他副作用而停止服用。于是該藥物與當(dāng)時(shí)正在開發(fā)的其他相同作用機(jī)制藥物一起被擱置。“幾乎每個(gè)人都認(rèn)為毒蕈堿激動(dòng)劑可能是一項(xiàng)不可能完成的壯舉?！泵绹?guó)范德比爾特大學(xué)（Vanderbilt University）的藥理學(xué)家杰弗里·康恩（Jeffrey Conn）說(shuō)。

從作用機(jī)制上說(shuō)，毒蕈堿受體存在于整個(gè)大腦和身體中，因此靶向該受體的藥物可以產(chǎn)生廣泛的影響。2009年，美國(guó)的Karuna Therapeutics將占諾美林與另一種化合物trospium聯(lián)合使用，trospium 可阻斷毒蕈堿受體，但不能進(jìn)入大腦，從而防止體內(nèi)出現(xiàn)不必要的副作用。這種組合被稱為“KarXT”。在臨床試驗(yàn)中，服用聯(lián)合藥物的精神分裂癥患者獲得了抗精神病和認(rèn)知益處，副作用比單獨(dú)使用沙諾美林更輕。

毒蕈堿受體的不同亞型在結(jié)構(gòu)上具有高度相似性，選擇性靶向某一特定亞型仍是藥物開發(fā)中的一大挑戰(zhàn)。為了克服這一難題，研究人員開始探索變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（Allosteric Modulators），這些調(diào)節(jié)劑能夠與受體的非經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，改變受體的功能狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)更高的靶向選擇性?？鐕?guó)藥企艾伯維（ABBV.US）的Emraclidine就是一種靶向M4受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，原本被認(rèn)為是毒蕈堿受體藥物中最有前景的一種，但在最近的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中未能顯示出優(yōu)于安慰劑的效果，這為該類藥物的開發(fā)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

此前KarXT阿爾茨海默病相關(guān)精神癥狀的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，KarXT在認(rèn)知改善方面的效果顯著，相較于安慰劑組，認(rèn)知評(píng)分提高了約15%。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，KarXT在減輕精神行為癥狀（如妄想和激越）方面的改善率達(dá)到了25%。

更為重要的是，在Ⅲ期試驗(yàn)中，超過(guò)70%的阿爾茨海默病患者報(bào)告KarXT治療顯著改善了情緒狀態(tài)和焦慮癥狀，這些結(jié)果表明KarXT在整體上提高了患者的生活質(zhì)量?；谶@些積極的結(jié)果，研究人員還在探索通過(guò)聯(lián)合用藥的方式進(jìn)一步提高療效。例如，結(jié)合其他靶向淀粉樣蛋白（Amyloid-beta）或Tau蛋白的藥物，KarXT可能在阿爾茨海默病的綜合治療中發(fā)揮更大作用。

盡管KarXT顯示的療效令人興奮，但它在現(xiàn)實(shí)世界中的表現(xiàn)還有待觀察。美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的神經(jīng)科學(xué)家卡羅爾·塔明加（Carol Tamminga）說(shuō)，在臨床試驗(yàn)中，參與者通常在醫(yī)院中接受嚴(yán)格監(jiān)控，而在日常生活中，患者所面臨的環(huán)境復(fù)雜多變，可能影響藥物的效果和依從性。

2024年10月，BMS發(fā)布了兩項(xiàng)為期一年的后續(xù)研究結(jié)果，研究對(duì)象為在門診環(huán)境中接受KarXT治療的精神分裂癥患者。盡管在這一年中患者癥狀持續(xù)改善，但仍有11%至18%的患者因副作用（如口干、便秘和輕度惡心）停止了藥物治療。這些副作用與其他毒蕈堿類藥物相似，因此如何減輕這些副作用以提高患者的依從性仍是一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。

為了提高患者的依從性，研究人員正在研究如何優(yōu)化給藥方式。例如，長(zhǎng)效注射劑型的開發(fā)能夠減少患者每日服藥的需求。此外，結(jié)合認(rèn)知行為療法（Cognitive Behavioral Therapy, CBT）等心理治療方法，也被認(rèn)為可以幫助患者更好地應(yīng)對(duì)藥物副作用，改善整體治療效果。

另外，研究人員還在探索個(gè)性化醫(yī)療的可能性，即根據(jù)患者的基因型、病程特點(diǎn)及其他生物標(biāo)志物（Biomarkers）來(lái)調(diào)整藥物劑量和治療方案。這種個(gè)性化的治療方法不僅可以提高療效，還能最大程度減少副作用，從而提高患者的依從性和生活質(zhì)量。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00155-8

2. https://www.nature.com/articles/d41586-024-03707-5