復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院正在加快布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，從基因組學(xué)等層面為患者提供精準(zhǔn)診斷和治療。

近日，澎湃新聞?dòng)浾邚膹?fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院獲悉，自2022年全國(guó)首個(gè)綜合類國(guó)家醫(yī)學(xué)中心建設(shè)項(xiàng)目在該院?jiǎn)?dòng)后，布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新成為建設(shè)國(guó)家醫(yī)學(xué)中心的關(guān)鍵舉措之一。2024年以來(lái)，中山醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心成功完成了8項(xiàng)發(fā)明專利的技術(shù)轉(zhuǎn)化，其中6項(xiàng)專利入選國(guó)家藥監(jiān)局首批“醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制體外診斷試劑”目錄。

中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院名譽(yù)院長(zhǎng)樊嘉表示，作為醫(yī)學(xué)研究的新范式，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)集合了生物技術(shù)、信息技術(shù)、醫(yī)學(xué)研究的交匯融合與實(shí)際應(yīng)用。它不僅是科學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，也反映了醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，代表了臨床實(shí)踐的未來(lái)方向。

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種醫(yī)療模式，它依據(jù)患者的個(gè)體生物特征、環(huán)境和生活方式的差異，制定有效的健康干預(yù)和治療策略?！皬?fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院黨委書(shū)記顧建英教授解釋，“這種方法強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的治療，除了常規(guī)影像檢查結(jié)果外，更注重于患者的蛋白和基因組信息，以此來(lái)精準(zhǔn)調(diào)整診療手段，取得更佳治療效果。”

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)周儉教授說(shuō)，目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已貫穿在中山醫(yī)院腫瘤、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)疾病、病原感染及疑難復(fù)雜疾病的診斷治療中。隨著腫瘤新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、新生物標(biāo)志物的驗(yàn)證，診療技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化，靶向治療研究也隨之加速。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院。本文圖片 中山醫(yī)院供圖

“遺傳性疾病信息可能隱藏在家族的基因中”

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最近一次引起關(guān)注，是2024 年10月諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），表彰他們發(fā)現(xiàn)了微小 RNA（microRNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。微小RNA療法，就是個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成，為癌癥、心血管疾病等復(fù)雜疾病的診斷與治療帶來(lái)新的希望。

顧建英表示，醫(yī)學(xué)技術(shù)和生物技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是生命組學(xué)和生物大數(shù)據(jù)技術(shù)的快速發(fā)展，催生并推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展?；蛑委煛NA療法等精準(zhǔn)治療技術(shù)的研發(fā)持續(xù)推進(jìn)，陸續(xù)進(jìn)入臨床應(yīng)用，大幅度提高疾病治療水平。

顧建英舉了一個(gè)典型案例。她的團(tuán)隊(duì)近日收治了一名58歲的患者張女士，其自3歲起便與色素痣相伴，50余年來(lái)，張女士的面部腫物顏色逐漸加深，但并未引起她的重視。直到前兩年，色暗腫物自上而下蔓延全身，她的頸部腫物出現(xiàn)破潰，流出暗紅色血性液體。

張女士來(lái)到中山醫(yī)院整形外科后，顧建英結(jié)合張女士的病史與家族史，為張女士及其弟進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他們都攜帶XPC基因的致病性變異。這意味著，張女士并非簡(jiǎn)單地散發(fā)黑色素瘤患者，更有可能是家族遺傳性的黑色素瘤。

根據(jù)基因檢測(cè)的提示，顧建英團(tuán)隊(duì)為張女士制定了個(gè)性化治療措施，進(jìn)行了多處色素痣的切除。同時(shí)，醫(yī)生還為張女士弟弟面部的色素痣進(jìn)行了預(yù)防性切除。病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，張女士弟弟切除的腫物為交界痣，即一種具有潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)的良性病變。如果未做預(yù)防性切除，這名男子很可能發(fā)病后才能被診斷，而那時(shí)腫物或已出現(xiàn)惡變。

“遺傳性疾病信息可能隱藏在家族的基因中，早期的識(shí)別和提早預(yù)防是關(guān)鍵。”顧建英表示，基因檢測(cè)技術(shù)可揭示疾病背后的遺傳真相，也為精準(zhǔn)治療提供路徑。

基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，使得一些曾經(jīng)難以確診的疾病現(xiàn)在能夠得到明確的診斷和治療。中山醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心分子病理中心紀(jì)元主任告訴記者，有一名肝功能異常、血小板減少的31歲女性患者，病因一直不明，其通過(guò)綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、家族病史以及基因檢測(cè)的結(jié)果，確診該女性患者患有由ABCB4基因突變引起的膽汁纖維化和小膽管損傷?！斑@一診斷對(duì)于制定患者的治療方案至關(guān)重要，尤其是在排除肝移植選項(xiàng)方面起到了決定性的作用?！奔o(jì)元說(shuō)。

2024年1月至11月，上海中山醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心已成功完成了8項(xiàng)發(fā)明專利的技術(shù)轉(zhuǎn)化。

僅需0.2毫升血漿即可準(zhǔn)確診斷肝癌

精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)是精準(zhǔn)診斷，研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的診斷試劑，是推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前進(jìn)的重要條件。

澎湃新聞?dòng)浾咦⒁獾剑?022年以來(lái)，上海、北京等地區(qū)開(kāi)始推進(jìn)HDT（醫(yī)療機(jī)構(gòu)研發(fā)診斷試劑）模式的試點(diǎn)探索。同年，中山醫(yī)院成為上海首批“醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制體外診斷試劑”試點(diǎn)機(jī)構(gòu)。2023年，中山醫(yī)院獲批10余項(xiàng)HDT項(xiàng)目，涵蓋多種腫瘤的多基因變異檢測(cè)和分子分型，為患者提供精準(zhǔn)治療方案。

“HDT的推廣，不能簡(jiǎn)單理解為體外檢測(cè)試劑研發(fā)的問(wèn)題，更重要的是加速科學(xué)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。HDT將助力醫(yī)院填充自身的研究力量，以及體外診斷試劑的快速應(yīng)用于臨床，解決臨床卡脖子的關(guān)鍵診斷難點(diǎn)?！敝猩结t(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)湯其群教授說(shuō)。

湯其群認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，很大程度上依靠準(zhǔn)確可靠的檢測(cè)結(jié)果，這需要多種檢測(cè)技術(shù)的綜合使用，而HDT模式可以為多種檢測(cè)技術(shù)迭代、更新、組合提供服務(wù)，更好地實(shí)現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新和精準(zhǔn)診斷。

中山醫(yī)院在診斷試劑研發(fā)領(lǐng)域已積累不少經(jīng)驗(yàn)，并取得成果。此前在樊嘉院士指導(dǎo)并參與下，周儉領(lǐng)銜完成的項(xiàng)目“基于液體活檢和組學(xué)平臺(tái)的肝癌診斷新技術(shù)和個(gè)體化治療新策略”，榮獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。樊嘉、周儉團(tuán)隊(duì)研制的7種微小核糖核酸(micro RNA)檢測(cè)試劑盒，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制體外診斷試劑開(kāi)辟了新路徑。

目前，基于上述miRNAs的肝癌診斷新技術(shù)，僅需0.2ml血漿即可準(zhǔn)確診斷肝癌，其靈敏度和特異性分別達(dá)到84%和88%，較臨床常用的甲胎蛋白（AFP）提高了30%，能夠篩查出AFP陰性的肝癌患者。對(duì)比影像學(xué)手段，該技術(shù)可提前一年至一年半發(fā)現(xiàn)肝癌，使患者得以早發(fā)現(xiàn)、早治療。如今，miRNAs肝癌診斷試劑已成為肝癌篩查的重要手段之一，并已納入上海等省市的醫(yī)保體系。

長(zhǎng)期與肝癌研究和治療打交道，周儉說(shuō)，肝癌起病隱匿，在中國(guó)，一旦診斷為肝癌，70%到80%的患者已是中晚期。而基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)干預(yù)，早診斷、早治療，五年生存率甚至能提升至80%以上。當(dāng)前中國(guó)肝癌的五年生存率約為14%。在中山醫(yī)院，近5到10年來(lái)，肝癌患者肝切除術(shù)后的五年生存率已達(dá)到71%，處于國(guó)際領(lǐng)先水平。

中山醫(yī)院是上海首批“醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制體外診斷試劑”試點(diǎn)機(jī)構(gòu)。

從臨床醫(yī)生到醫(yī)生科學(xué)家

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的探索，將促進(jìn)和鼓勵(lì)醫(yī)生科學(xué)家不斷出現(xiàn)。樊嘉表示，近年來(lái)，中山醫(yī)院專家持續(xù)在國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表成果，并將先進(jìn)的科研成果應(yīng)用到患者身上。

例如，2024年上半年，樊嘉院士、高強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在《Science (科學(xué))》和《Cell(細(xì)胞)》雜志上分別發(fā)表兩項(xiàng)重要研究成果，深入剖析了腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性和功能多樣性，突破了既往“以T細(xì)胞為核心的免疫治療”研究模式，為腫瘤免疫治療的臨床和轉(zhuǎn)化研究開(kāi)辟了新的方向。

2023年12月，顧建英教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合周宇紅教授團(tuán)隊(duì)及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳勇教授團(tuán)隊(duì)，在《自然通訊》（Nature Communications）發(fā)表研究成果，通過(guò)單細(xì)胞聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，在國(guó)際上首次刻畫(huà)了肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時(shí)空?qǐng)D譜，為肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及干預(yù)靶點(diǎn)，提供了豐富的數(shù)據(jù)和理論基礎(chǔ)。

2024年7月19日，周儉當(dāng)選亞太原發(fā)性肝癌專家聯(lián)盟(APPLE)主席。他代表中國(guó)專家介紹了國(guó)家衛(wèi)健委頒布的《中國(guó)原發(fā)性肝癌(簡(jiǎn)稱CNLC)診療指南》和CNLC指南的推廣應(yīng)用工作及其為降低中國(guó)肝癌負(fù)擔(dān)所取得的成效。

也在2024年，湯其群團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)合作在《Science (科學(xué))》發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)青蒿素類衍生物能治療多囊卵巢綜合征（PCOS），并闡述相關(guān)機(jī)制，為臨床治療PCOS及雄激素升高相關(guān)疾病提供了新思路。諸如此類的科研成果，還有很多。

中山醫(yī)院稱，目前該院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心已正式啟動(dòng)上海國(guó)際醫(yī)學(xué)科創(chuàng)中心精準(zhǔn)診斷創(chuàng)新轉(zhuǎn)化基地，該基地由“精準(zhǔn)診斷創(chuàng)新轉(zhuǎn)化專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)”推動(dòng)建設(shè)，能夠提供研發(fā)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)驗(yàn)證、檢驗(yàn)檢測(cè)、中試孵化和技術(shù)擴(kuò)散等各類服務(wù)。

“從臨床中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的手段，包括基因組層面、轉(zhuǎn)錄組層面、表觀遺傳層面等，形成深入的研究成果，進(jìn)一步與產(chǎn)業(yè)界合作優(yōu)化提升，最終應(yīng)用于患者的檢測(cè)、診斷和治療上。”樊嘉表示，這也是該院國(guó)家醫(yī)學(xué)中心建設(shè)項(xiàng)目布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的重要目標(biāo)。