2024年6月，32歲的肺結(jié)核患者小北再次住院。穿刺檢查后，醫(yī)生意識(shí)到，他的結(jié)核病應(yīng)是耐多藥結(jié)核。即，結(jié)核菌對(duì)最常用的藥物產(chǎn)生了抗性，治療成效不佳。

“今年1月，我就做過(guò)耐藥檢測(cè)，但因?yàn)镃T上看不出病情加重的癥狀，醫(yī)生沒(méi)有要求我換藥?！毙”被貞浀?，“現(xiàn)在只能改用二線(xiàn)藥物。每個(gè)月光是檢查費(fèi)和藥費(fèi)，至少得準(zhǔn)備3000元?！?/p>

從去年新冠后的肺積水、患上結(jié)核病，再到今年確診耐多藥結(jié)核，他的健康問(wèn)題，一盞接一盞亮起紅燈。

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2024年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示，全球結(jié)核病發(fā)病率已連續(xù)四年上升。2023年，因結(jié)核病死亡的人數(shù)達(dá)到125萬(wàn)，超過(guò)新冠（32萬(wàn)）與艾滋?。?3萬(wàn)），使結(jié)核病重新成為“全球最致命的傳染病”。

漫長(zhǎng)戰(zhàn)役中，耐藥性結(jié)核病正在成為棘手難題。11月28日，國(guó)家疾控局等部門(mén)聯(lián)合發(fā)布《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2024—2030年）》，特別強(qiáng)調(diào)耐藥防治工作，將結(jié)核病耐藥發(fā)現(xiàn)關(guān)口前移。[1]

不見(jiàn)硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)中，誰(shuí)是最脆弱的人群？新的防治工具包如何部署？隨著耐藥結(jié)核病例的持續(xù)增長(zhǎng)，以上問(wèn)題亟待破解。

| 耐藥結(jié)核病抬頭

結(jié)核病，發(fā)病集中在肺部，即稱(chēng)為肺結(jié)核。結(jié)核桿菌可通過(guò)空氣傳播。患者咳嗽或打噴嚏時(shí)，細(xì)菌散布，健康人吸入后就可能感染。

結(jié)核病藏匿人類(lèi)社會(huì)百年，當(dāng)前已可治愈。在標(biāo)準(zhǔn)治療方案下，初治結(jié)核病患者只需要堅(jiān)持6個(gè)月的藥物治療，就有很大機(jī)會(huì)康復(fù)。但在抗生素的反復(fù)使用中，結(jié)核桿菌正在進(jìn)化，變得越來(lái)越“頑固”。

這就是耐藥結(jié)核病，全球公共衛(wèi)生的“頑疾”。

具體來(lái)說(shuō)，“耐藥”特性何以產(chǎn)生？

從下圖可以看到演變過(guò)程：最初，肺部主要存在對(duì)藥物敏感的結(jié)核桿菌（藍(lán)色），亦有少量攜帶耐藥基因的菌株（紅色）。治療過(guò)程中，敏感的細(xì)菌被殺死，耐藥菌株卻存活下來(lái)并不斷繁殖。最終，耐藥菌株占據(jù)主導(dǎo)，患者的結(jié)核病也就演變成了獲得性耐藥結(jié)核。

耐藥菌株也具有傳染性。一旦被傳染，新的患者從一開(kāi)始就會(huì)患上耐藥性結(jié)核病，即使此前從未使用過(guò)抗結(jié)核藥物。

近二十年，中國(guó)耐藥結(jié)核病例總體呈上升趨勢(shì)。新冠疫情后，人口流動(dòng)減少，病例有所下跌，但又在2023年抬頭。全球情況，也是如此。

不過(guò)，確診數(shù)字與實(shí)際病人規(guī)模仍有差距。2023年，世衛(wèi)組織預(yù)計(jì)全球新發(fā)耐多藥/利福平耐藥結(jié)核?。∕DR/RR-TB）病例數(shù)約為40萬(wàn)例，但實(shí)際診斷數(shù)字為18萬(wàn)6000余人。

世界衛(wèi)生組織駐華代表處官員陳仲丹在公開(kāi)活動(dòng)中透露數(shù)據(jù)：2023年在估計(jì)的中國(guó)結(jié)核病患者中，有將近20萬(wàn)人未被發(fā)現(xiàn)或報(bào)告。[2]其中，耐藥結(jié)核診斷更難，預(yù)計(jì)誤差率會(huì)更大。

耐藥結(jié)核病，關(guān)乎生命，也是一場(chǎng)持久的經(jīng)濟(jì)消耗戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，82%的耐藥性結(jié)核病患者面臨著“災(zāi)難”性（即花費(fèi)超20%以上年收入）支出，遠(yuǎn)高于普通結(jié)核病人的49%。[3]一些患者因無(wú)力承擔(dān)高額醫(yī)療費(fèi)用，不得不中斷治療，這反過(guò)來(lái)又加劇了耐藥性的產(chǎn)生。

因?yàn)?，耐藥結(jié)核更難治。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在2021年的公開(kāi)演講中指出：“截至2019年數(shù)據(jù)，在接受治療的耐藥結(jié)核患者中，治療成功率僅有52%?！盵4]

那么，中國(guó)的耐藥結(jié)核患者，對(duì)哪些藥物耐藥？

一項(xiàng)覆蓋超過(guò)18.7萬(wàn)名中國(guó)結(jié)核病患者的系統(tǒng)研究揭示，超過(guò)半數(shù)（56.8%）的結(jié)核患者對(duì)至少一種藥物耐藥。其中，最常見(jiàn)的是對(duì)一線(xiàn)藥物異煙肼（INH）的耐藥，比例達(dá)到18.2%；其次是利福平（RIF），耐藥率為10.5%。

“其中，有6.9%的患者已經(jīng)發(fā)展為耐多藥結(jié)核病，同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平這兩種核心藥物都產(chǎn)生了耐藥性，這超過(guò)了以往預(yù)估，并高于全球平均水平的3.5%?！毖芯空咴谖闹袑?xiě)道。

其他藥物的耐藥情況也不容樂(lè)觀(guān)：鏈霉素的耐藥率達(dá)到17.1%，其他單藥耐藥率也在15.2%左右。同時(shí)，存在0.9%的患者演變?yōu)閺V泛耐藥結(jié)核病，即幾乎對(duì)所有常用的抗結(jié)核藥物，都失去了療效敏感性。

如此比例的耐藥性，絕大多數(shù)源于菌株在人際傳播中的擴(kuò)散。

一項(xiàng)追蹤上海市松江區(qū)與四川省武勝縣農(nóng)村地區(qū)的長(zhǎng)期研究顯示，在確認(rèn)為耐藥的病例中，源于人傳人（而不是源于自身服藥獲得）的占比不斷攀升。松江區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，比例從2011-2015年的74.7%上升至2016-2020年的94.6%。

相較之下，農(nóng)村地區(qū)的變化相對(duì)穩(wěn)定，但比例依然很高。武勝縣的研究數(shù)據(jù)顯示，耐藥結(jié)核源于人傳人感染的比例在75%-86%之間波動(dòng)。

城鄉(xiāng)差異背后，反映出不同區(qū)域的防控難點(diǎn)。人口密集、流動(dòng)頻繁的城市，控制傳播鏈更具挑戰(zhàn)性；而在醫(yī)療資源相對(duì)匱乏的農(nóng)村地區(qū)，規(guī)范治療的可及性仍然是主要問(wèn)題——《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2024—2030年）》指出，我國(guó)仍有約10%的縣（區(qū)）為高流行地區(qū)，防治工作與一線(xiàn)城市相比，并不均衡。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主治醫(yī)師阮巧玲在接受澎湃新聞采訪(fǎng)時(shí)表示，結(jié)核病的感染發(fā)病特點(diǎn)為“兩頭高”：一頭是年輕群體，像15歲到30歲人群，社交活動(dòng)多；另一頭為60歲以上的老年人，免疫力弱而更容易發(fā)病。[5]這分別對(duì)應(yīng)了城鄉(xiāng)兩地（耐藥）結(jié)核傳播的局面。

 | 艾滋病人的雙重感染

因此，當(dāng)耐藥結(jié)核傳播抬頭，首當(dāng)其沖的是縣城、鄉(xiāng)鎮(zhèn)的中老年人，他們所獲得的醫(yī)療資源有限，且面臨經(jīng)濟(jì)壓力。

中國(guó)疾控中心團(tuán)隊(duì)在《1997—2023年全國(guó)肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病流行病學(xué)特征》一文中梳理發(fā)現(xiàn)，1997—2023年全國(guó)報(bào)告的肺結(jié)核患者中，農(nóng)牧漁民占了61.50%、家務(wù)工作及待業(yè)狀態(tài)占了9.32%，工人占5.89，合計(jì)比例超75%。[6]

這些群體易患病，是生活環(huán)境、職業(yè)慣習(xí)、身體素質(zhì)等因素共同導(dǎo)致的結(jié)果。當(dāng)患上肺結(jié)核，人們的倦怠治療，又會(huì)反過(guò)來(lái)?yè)p害其家庭脆弱的經(jīng)濟(jì)條件。

而另一類(lèi)藏于人群的脆弱群體，是百萬(wàn)規(guī)模的艾滋病毒感染者及艾滋病患者。少有人知的是，由于免疫功能缺陷，HIV（艾滋病毒）感染者及病人接觸結(jié)核桿菌后更易罹患結(jié)核。

“那幾天胸口悶，偶然性地查出結(jié)核來(lái)了?！?/p>

24歲的小陳回憶起確診結(jié)核的經(jīng)歷。作為一名艾滋病毒感染者，他在確診后的第7年才開(kāi)始接受抗病毒治療。而這個(gè)決定，來(lái)自一次不得不做的全身檢查——為了開(kāi)始艾滋病治療，醫(yī)院要求進(jìn)行全面體檢，以避免患者出現(xiàn)耐藥情況。

沒(méi)想到，這次檢查揭開(kāi)了另一個(gè)隱患：胸腔積液，肺部感染了結(jié)核桿菌。

由于世界衛(wèi)生組織的報(bào)告認(rèn)為，艾滋病毒感染者患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的26-31倍。在2023年全球新發(fā)結(jié)核病例的五大重要影響因素中，HIV感染位列第四位，助長(zhǎng)了約61萬(wàn)例新增結(jié)核病例。其他高危因素還包括營(yíng)養(yǎng)不良（96萬(wàn)例）、酗酒（75萬(wàn)例）、吸煙（70萬(wàn)例）和糖尿病（38萬(wàn)例）。

“同時(shí)感染艾滋跟結(jié)核后，因?yàn)樗幬锏母弊饔?，肝臟剛開(kāi)始并不是特別好，每天也需要很多護(hù)肝藥物去降低轉(zhuǎn)氨酶這些指標(biāo)?！毙￡愓f(shuō)。即便在醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)了70%的情況下，他在一個(gè)月的住院期間加上后續(xù)用藥，總共花費(fèi)了2萬(wàn)元-3萬(wàn)元。

令人擔(dān)憂(yōu)的，是更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于成年耐藥結(jié)核病患者而言，如果同時(shí)感染了HIV卻未接受抗病毒治療，其30個(gè)月內(nèi)的累積死亡率達(dá)56%。即便接受了抗病毒治療（ART），死亡率仍達(dá)38%，遠(yuǎn)高于未感染HIV的結(jié)核病患者（18%）。

用簡(jiǎn)明的醫(yī)學(xué)共識(shí)解釋原因，就是艾滋病患者體內(nèi)，CD4+T細(xì)胞（一種重要的免疫細(xì)胞）逐漸減少。當(dāng)結(jié)核菌入侵，缺乏足夠“軍隊(duì)”的身體難以將結(jié)核菌控制在一個(gè)安全范圍，使得結(jié)核菌更容易擴(kuò)散和繁殖，導(dǎo)致病情迅速惡化。

免疫力低下的情況，在開(kāi)篇提到的小北身上也有印證。他的另一面身份，也是HIV感染者與防“艾”志愿者，他見(jiàn)證過(guò)太多悲?。骸叭ツ晡易≡簳r(shí)認(rèn)識(shí)的一個(gè)病友，發(fā)現(xiàn)艾滋的時(shí)候已經(jīng)很晚了，當(dāng)時(shí)抵抗力很低。后來(lái)又發(fā)現(xiàn)是結(jié)核，出院后吃藥吃了一段時(shí)間，但最近又住院了，而且很?chē)?yán)重，臉上都已經(jīng)潰爛?！?/p>

小北自己的經(jīng)歷，顯示了耐藥結(jié)核疊加艾滋感染的治療復(fù)雜性：2022年9月被確診結(jié)核病后，他開(kāi)始了常規(guī)治療。2023年1月的耐藥檢測(cè)顯示已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性，但由于CT檢查未見(jiàn)明顯惡化，醫(yī)生暫未更換用藥方案。

直到今年5月，他的下半身出現(xiàn)膿腫，經(jīng)穿刺檢查后，醫(yī)生才確認(rèn)這是結(jié)核菌擴(kuò)散的結(jié)果?！霸瓉?lái)早在今年1月就已經(jīng)確診耐藥了，之前的治療方案其實(shí)并不適合我的情況?！毙”蓖嘎?。

及時(shí)發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療，是預(yù)防耐藥的關(guān)鍵。但在實(shí)際情況中，許多艾滋病患者往往因?yàn)榉N種原因延誤治療?！昂芏嗳耸菦](méi)有檢測(cè)艾滋病結(jié)核病意識(shí)的?！毙”闭f(shuō)，“一旦等他發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，往往已經(jīng)出現(xiàn)了其他病癥，比如去住院才檢查出來(lái)。然后，他一下子受不了這樣的打擊，身體就很容易垮下來(lái)?！?/p>

也如小陳所說(shuō)：“如果一確診艾滋，就聽(tīng)醫(yī)生的建議立馬接受治療，就不會(huì)出現(xiàn)這樣的狀況了?！钡F(xiàn)實(shí)中，很多患者會(huì)像他一樣，因?yàn)椤皟e幸心理”推遲治療，“我還曾通過(guò)喝酒來(lái)麻痹自己的神經(jīng)”，最終加速了并發(fā)癥的出現(xiàn)。

| 部署新的防治工具包

厄運(yùn)專(zhuān)找苦命人。脆弱的耐藥結(jié)核患者群體中，及時(shí)干預(yù)和規(guī)范治療的重要性不言而喻。但要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，需要完善的醫(yī)療體系，更需要消除社會(huì)歧視，讓患者能夠坦然面對(duì)疾病，主動(dòng)尋求幫助。

因此，一場(chǎng)針對(duì)耐藥結(jié)核的戰(zhàn)役，不能僅靠單打獨(dú)斗。

2024年11月28日，中國(guó)正式啟動(dòng)新一輪《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2024-2030年）》。規(guī)劃的逐步完善，勾勒出了一個(gè)“三方合力”的防治框架：政策引領(lǐng)、技術(shù)支撐與社區(qū)行動(dòng)需要協(xié)同發(fā)力，共筑防線(xiàn)。

政策層面，規(guī)劃提出要完善監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，建立短程療法。這與世界衛(wèi)生組織2022-2024年的耐藥結(jié)核新推薦方案不謀而合。監(jiān)測(cè)方面，規(guī)劃提出有條件的地區(qū)為縣（區(qū)）級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)設(shè)備，開(kāi)展耐藥篩查。

療法方面，受推薦的短程治療方案為BPaL/BPaLM，這是一個(gè)僅需6個(gè)月的短程治療方案，由貝達(dá)喹啉（B）、普托馬尼（Pa）和利奈唑胺（L）三種藥物組成，有些方案中還會(huì)加入莫西沙星（M）。

與傳統(tǒng)的耐藥結(jié)核治療方案相比，新方案有兩大優(yōu)勢(shì)：首先，治療時(shí)間從原來(lái)的18-24個(gè)月大幅縮短至6個(gè)月；其次，治愈率有望達(dá)到90%以上，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)方案。[7]

“對(duì)于重點(diǎn)人群我們需要探索引入高科技，讓篩查更加便利；對(duì)于已經(jīng)感染還未發(fā)病的人群，采用副作用低、療效短的方案；對(duì)于耐藥結(jié)核病，引入充分的信息化手段，進(jìn)行耐藥的全檢測(cè)、全治療，采用跟國(guó)際相似或者是更好的短程口服治療法?！?024年7月底，張文宏教授在華山醫(yī)院的公開(kāi)活動(dòng)中表示。[8]

但最具創(chuàng)新性的，或許是社區(qū)行動(dòng)維度的嘗試。

中國(guó)也在探索適合本土的社區(qū)參與模式。近年來(lái)，多地創(chuàng)建的“無(wú)結(jié)核社區(qū)”采取的主動(dòng)篩查模式，試圖替代原有的“有癥狀再去就診”的傳統(tǒng)結(jié)核病發(fā)現(xiàn)模式，為遏制結(jié)核桿菌人際傳播提供了樂(lè)觀(guān)的行動(dòng)路徑。

至于患者的自主溝通，從移動(dòng)APP到社區(qū)互助小組，從公共咨詢(xún)機(jī)制到患者管理微信小程序，多樣化的工具正在助力病程管理與健康教育。工具的意義除了提供醫(yī)療服務(wù)，更重要的是給予患者心理支持。

“人文關(guān)懷對(duì)提升患者的治療效果和依從性也具有重要影響，這需要政府和社會(huì)各界的積極引導(dǎo)和參與。怎樣使民眾正確地認(rèn)識(shí)結(jié)核病、減少社會(huì)對(duì)患者的歧視，我認(rèn)為在這方面我們?nèi)孕枰^續(xù)探索和學(xué)習(xí)。”深圳市第三人民醫(yī)院盧水華教授在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)表示。[9]

耐藥結(jié)核的治愈之路依然漫長(zhǎng)。但隨著政策更新、技術(shù)突破與社區(qū)參與的深入，這場(chǎng)戰(zhàn)役已經(jīng)從單兵作戰(zhàn)轉(zhuǎn)向了多方聯(lián)動(dòng)。正如第29個(gè)世界防治結(jié)核病日主題所倡導(dǎo)的：“你我共同努力，終結(jié)結(jié)核流行”，或許正是突破當(dāng)前困境的關(guān)鍵。

（上述受訪(fǎng)患者均為化名）

作者：趙鹿鳴，王欣妍

參考資料：

[1]國(guó)家疾控局·關(guān)于印發(fā)《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2024—2030年）》的通知·https://mp.weixin.qq.com/s/Szup8NaIPVmB86YhbI_PpA

[2]財(cái)經(jīng)大健康·找出20萬(wàn)“隱形患者”，結(jié)核病防控重在主動(dòng)篩查·https://mp.weixin.qq.com/s/i9v7UJQBYrtPyGlxvVD2sQ

[3]第一財(cái)經(jīng)·發(fā)病率連續(xù)四年上升！這一疾病或重新成為“全球最致命的傳染病”→·https://mp.weixin.qq.com/s/LINNvkRD36CseUBnc8rfaQ

[4]呼吸界·張文宏教授：耐藥結(jié)核病診治因何成為最難啃的「硬骨頭」？為何我國(guó)患者的耐藥率居高不下？——遏制、終止、終結(jié)肺結(jié)核（7）· https://mp.weixin.qq.com/s/svBYt85aP4u1_MR-boL6tQ

[5]澎湃新聞·對(duì)抗肺結(jié)核的年輕人·https://mp.weixin.qq.com/s/dscReK0ta1KelQFNek8ZeQ

[6]宋媛媛,李濤,夏輝,等. 1997—2023年全國(guó)肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病流行病學(xué)特征[J]. 中國(guó)防癆雜志,2024,46(10)：1198-1208.DOI:10.19982/j.issn.1000-6621.20240382

[7]中國(guó)防癆協(xié)會(huì)·共抗耐藥結(jié)核，守護(hù)健康未來(lái) — 中國(guó)耐藥結(jié)核病防治新策略研討會(huì)成功召開(kāi)·https://mp.weixin.qq.com/s/EMKhJwtjO6EAJV-i0dwJYg

[8]復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院訂閱號(hào)·提升結(jié)核病防控水平！國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心等四方“攜手共推結(jié)核病防治計(jì)劃”簽約·https://mp.weixin.qq.com/s/HiWwGJB7PrDxIX-bADqjmw

[9]感染醫(yī)線(xiàn)·世界防治結(jié)核病日丨盧水華教授：新形勢(shì)下End TB策略的實(shí)施與展望·https://mp.weixin.qq.com/s/CCvpiIrKx7ZyNDF5ffXlkg