·30多年來，科學家們一直知道亨廷頓病的遺傳元兇——有缺陷的HTT基因，但他們無法解釋為什么患者的癥狀要很長時間才出現(xiàn)，以及疾病進展為什么因人而異。

·近日一項發(fā)表在《細胞》的研究發(fā)現(xiàn)，因亨廷頓病而死亡的患者的大腦細胞中，基因DNA的重復片段變得越來越長，對于細胞和人類來說，這種加速的擴張是致命的。針對某些修復酶進行治療可能是一種方案。

亨廷頓?。℉untington’s disease）是一種罕見遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，據(jù)《中國亨廷頓病診治指南2023》，亨廷頓病在各種族人群均有報道，以高加索人種多見，患病率為（10.6~13.7）/10萬，日本、中國臺灣和香港地區(qū)患病率約為（0.1~0.7）/10萬，中國大陸尚無流行病學數(shù)據(jù)。它的典型癥狀包括舞蹈樣不自主運動、認知障礙和精神行為異常。亨廷頓病常導致患者早逝，死因往往與吞咽困難、跌倒受傷或自殺有關(guān)。

除此之外，該病的一個特征是，在40-45歲的年齡中最為多見，疾病進展因人而異。30多年來，科學家們一直知道亨廷頓病的遺傳元兇——有缺陷的HTT基因，但他們無法解釋為什么患者的癥狀要很長時間才出現(xiàn)，以及疾病進展為什么因人而異。

當?shù)貢r間2025年1月16日，一項發(fā)表在《細胞》（Cell）的研究有助于解釋前述問題。這項研究發(fā)現(xiàn)，因亨廷頓病而死亡的患者的大腦細胞中，基因DNA的重復片段變得越來越長，對于細胞和人類來說，這種加速的擴張是致命的。

據(jù)了解，亨廷頓病患者遺傳的HTT 基因產(chǎn)生亨廷頓蛋白。這個基因包含一個不同尋常的DNA序列，其中三個核苷酸堿基——胞嘧啶、腺嘌呤和鳥嘌呤（CAG）的序列連續(xù)重復多次。大多數(shù)人遺傳的HTT 基因中CAG重復的次數(shù)為15-30次，不會患上亨廷頓病，也有一些人的HTT基因中CAG會重復40次及以上，在日后的生活中總是會出現(xiàn)癥狀。這些基因上的重復會產(chǎn)生一種異常大且不穩(wěn)定的亨廷頓蛋白，在腦細胞內(nèi)形成團塊。一個人的重復序列越長，這種疾病就越早發(fā)作。

科學家們最初認為，只有當HTT基因代代相傳時，CAG重復序列的數(shù)量才會增加；如果一個亨廷頓病患者的父母也患有此病，那TA可能在年齡更小的時候就已經(jīng)患病。但證據(jù)表明，CAG重復的長度會發(fā)生變化。2003年的一項研究分析了因亨廷頓病去世的人捐贈的大腦樣本，研究人員震驚地發(fā)現(xiàn)，在大腦的紋狀體區(qū)域，CAG重復序列大幅擴增。紋狀體負責運動和動機，亨廷頓病患者的紋狀體會遭到破壞。研究人員報告稱，部分擴增后的重復序列長度達到1000次，絕不可能在出生時就存在。

但據(jù)《科學》（Science）報道，美國非營利組織遺傳性疾病基金會（Hereditary Disease Foundation）的研究項目主任莎拉?埃爾南德斯（Sarah Hernandez）表示，這一發(fā)現(xiàn)多年來 “一直無人問津”，因為科學家們并不完全清楚這種被稱為體細胞擴增的過程在亨廷頓病中起到了什么作用。16日發(fā)表于《細胞》的新研究的共同作者、美國哈佛-麻省理工博德研究所（Broad Institute）的遺傳學家、神經(jīng)科學家史蒂夫?麥卡羅爾（Steve McCarroll）表示，許多研究人員曾認為，長期接觸突變的亨廷頓蛋白是引發(fā)亨廷頓病的主要原因，它會使細胞逐漸病變。

為了研究體細胞擴增的影響是如何發(fā)生的，麥卡羅爾等人測量了HTT基因產(chǎn)生的RNA——它是HTT基因活性的一個標志。這些RNA來自53名亨廷頓病患者和50名非患者死后腦組織中的數(shù)千個單細胞。最終，研究人員收集到來自50多萬個單細胞的數(shù)據(jù)，運用計算機建模來估算這些細胞在其生命周期中的變化情況。

他們在受亨廷頓病影響的紋狀體神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了一種獨特的發(fā)展軌跡：在含有約40次或更多CAG重復序列的HTT基因的細胞中，CAG重復現(xiàn)象會在約20年的時間里緩慢增長。但一旦重復序列達到約80次，新的重復序列的積累速度就會快得多。幾年內(nèi)，重復次數(shù)就會達到150次。研究團隊把這種現(xiàn)象稱作“滴答作響的DNA時鐘”，一旦它走到盡頭，神經(jīng)元就會迅速瓦解，關(guān)鍵基因不再表達，患者在短短幾個月后死亡。這些研究結(jié)果有助于解釋為何患有這種疾病的人直到中年才出現(xiàn)癥狀：那時大量細胞中的 “時鐘”已走到盡頭。

該研究的共同作者、博德研究所的軟件開發(fā)人員謝瓦?卡申（Seva Kashin）表示，由于不同的神經(jīng)元積累重復序列的速率不同，有些神經(jīng)元比其他神經(jīng)元更早跨越致命閾值，紋狀體中的損傷是以一種不規(guī)則的方式發(fā)展的，這可能就解釋了為什么亨廷頓病在不同患者身上的發(fā)展情況存在“巨大差異”。

研究共同作者、博德研究所的遺傳學家鮑勃?漢德薩克（Bob Handsaker）指出，目前仍不清楚為何重復次數(shù)達到80次后擴增會加速，達到150次時就會致命，也不清楚為何紋狀體神經(jīng)元尤其容易受重復序列擴增的影響。HTT基因在全身細胞中都有表達，此前的研究發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病患者大腦的其他區(qū)域也會受損，程度比紋狀體輕。

這項研究指出了潛在的治療策略。麥卡羅爾解釋說，其他研究已經(jīng)確定了一些可能在體細胞擴增過程中“協(xié)同作惡”的酶。當HTT基因轉(zhuǎn)錄生成蛋白質(zhì)時，部分DNA有時會錯位，而這些酶在修復問題時會錯誤地插入額外的CAG重復序列。而完全消除突變HTT蛋白的策略在臨床試驗中一直困難重重，針對某些修復酶進行治療提供了一種替代方案。

一些研究團隊正在小鼠模型中抑制MSH3酶，目前還沒有進入人體試驗階段?？_爾說，這類以酶為靶點的治療方法理論上對已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的患者可能有效。由于HTT基因在神經(jīng)元生命的后期才會產(chǎn)生毒性，“即使是已經(jīng)患病的人，其95%的神經(jīng)元仍有挽救的可能?！?/p>

參考資料：

1.https://www.science.org/content/article/ticking-dna-clock-brain-cells-drives-progression-huntington-disease

2.https://mp.weixin.qq.com/s/xcjzIau0hPhZ2R-VvxYZsw